Способ получения арилалкиламинов или их солей — SU 640661 (original) (raw)
11 б 40 бб ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик.4.07 (088.8 в делам изобретен и открытий 45) Дата опубликования описания 30.12.78(ФРГ) льфг Хайде Иоах адат илли 2(71) Заявитель Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛАЛИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИН вмест ИОКС руппа ил пи этиле ие относится к спосо х арилалкиламинов, применение в качеств ществ.реакция вппы водор полуторые лекарили различные и алкилом с 1 - 3 арбо- выдеосстановления одом в момент зобретения -дающие центвами.игается осни способомщей формул длагаемого иламины, обл 1 ЧЕСКИМИ СВОЙ ная цель дост естной реакцилкиламинов об 1 - 3 атомаметилендио ц углекси- или ными ванолуы ое ин з4 - СН 1 - М - Н -к о ЙС К 2 2) И Н сн - СНод, хлор или метокси де К 2 Изобретен чения новь могут найти ственных веИзвестна нильной гру ления 11.Цель пре вые арилалк фармакологПоставлен ным на изв чения арила К - водород, метоксигс К - метплендиокси- и.группа;15 и К 4 - одинаковыеявляются водородом илиатомами углерода;Я 5 водород Л 11 а кОксигрупатомами углерода;й 5 - а,пкоксигруппа срода или вместе с К 5 -этилендпоксигруппа;в=2 или 3,или их солей.Способ заключается в том, чтоние формулыгде Е, - К, и и имеют вышеуказанные значения,подвергают восстановлению водородом в момент выделения в растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения используемого растворителя,В качестве растворителя возможно использование ледяной уксусной кислоты, воды или этанола.Водород, используемый для восстановления, получается реакцией цинка с уксусной кислотой или хлористого олова или олова с соляной кислотой.Можно осуществлять способ получения соединений общей формулы 1 и с использованием каталитического восстановления,Если получают соединение общей формулы 1, где Й, - водород, то его алкилируют, например, соответствующим алкилгалогенпдом или диалкилсульфатом, или метилируют путем обработки смесью формальдегид - муравьиная кислота.Полученные соединения общей формулы 1 с помощью неорганических или органических кислот можно переводить в их соли. В качестве кислот пригодны, например, соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая кислоты.П р и м е р 1. Гидрохлорид 21 ч-(3-2-(3,4- диметокси) - фенилэтилметиламино) - пропил) -фталимидина.А. 2 Х-(3- 2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино - пропил) - фталимид. 5,04 г (0,02 моль) 1 - 2 - (3,4 - диметоксифенил)- этилметиламино 1-3-аминопропана и 2,06 г (0,02 моль) ангидрида фталевой кислоты растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником, Затем сгущают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют растворитель и получают аморфный продукт. Выход 6,1 г (79,8/о от тсорстического); К (бензол - ацетон 1: 1) 0,4,Б. Гпдрохлорид 2 М-(3-2-(3,4-диметокси)- фенилэтилметиламино) - пропил)-фталимидина, К 6,1 г (159 м моль) 2 И- (3- 2- (3,4-диметоксп) - фенилэтилметиламино)-пропил)- фталимида, растворенного в 30 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 10 г цинковой пыли и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. С целью отделения цинковой пыли раствор фильтруют горячим и фильтрат сгущают в вакууме. Затем остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ - метанол 19:1),5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Путем прибавления эфирного раствора хлористого водорода получают гпдрохлорид, который после обработки этилацетатом имеет т. пл. 146 - 148 С, Выход 2,25 г (35 оо от теоретического).П р и м е р 2. Гидрохлорид 5,6-диметокси К- (3- 2- (3,4-диметокси) - фешпэтилметпламино -пропил)-фталимидпиа.А. 5,6 - ДиметоксиИ-(3-2- (3,4-дпметокси) - фснилэтилметила мино) - пропил)- фталимид,Получают аналогично примеру 1, А путем конденсации ангидрида 4,5-диметоксифталевой кислоты с 1-2-(3,4-дпметоксифенпл)- этилметиламино 1-3-аминопропаном в ледяной уксусной кислоте; т, пл, 91 - 93 С,Б. Аналогично примеру 1, Б получают путем восстановления 5,6-диметокси- (3- 2 - (3,4 - диметокси) - фенилметиламино - пропил)-фенилимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте.При сгущении элюата после хроматографии на силикагеле получают желаемое соединение в качестве маслянистого основания Йг (хлороформ - метанол 9: 1) 0,25. Полученное масло растворяют в хлороформе и путем обработки раствором соответствующей кислоты в эфире получают соли; т, пл. гидрохлорида 170 - 172 С; метансульфоната 155 - 156 С; фумарата 128 - 130 С.П р и м е р 3. Гидрохлорид 5,6-диметокси Х-(3-2-(3,4- диметокси) - фенилэтилами о) -пропил) -фталимидина.А, 5,6 - Диметокси-К- (3- 2 - (3,4-диметокси) -фенилотиламино - пропил)-фталимид.Получают аналогично примеру 1, А путем конденсации ангидрида 4,5-диметоксифталевой кислоты с 1- 2- (3,4-диметоксифенил) -этиламино -2-аминопропаном в ледяной уксусной кислоте; Я (хлороформ - метанол 9:1) 0,25.Б, Гидрохлорид 5,6 - диметоксиМ-(3- 2- (3,4 - диметокси) - фснилэтиламино) - пропил)-фталимидина.Получают аналогично примеру 1, Б путем восстановления 5,6-диметоксиИ-(3-2- (3,4 - диметокси) - фенилэтиламино) - пропил)-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл, 207 в 2 С.П р и м е р 4. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси -2 И-(3-2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимидина.А. 4,5-МетилендиоксиИ- (3- 2- (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино) - пропил) - фталимид, 3,5 г (18 ммоль) ангидрида 4,5-метилендиоксифталевой кислоты и 4,5 г (18 ммоль)1- 2 - (3,4 - диметоксифенил) - этилметиламино)-3-аминопропана в 100 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем сгущают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки сульфатом натрия отгоняют растворитель и по 5, мучают необходимое вещество в виде аморфного продукта; Выход 4,8 г (63 О/о от тсорсти еского); Рг (хлороформ - метанол 9:1) 0,6.Б. Гдрохлорид 5,6-метилендиоксиХ 1-13- 2- (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино-пропил)-фталимидина, 4,8 г (11 ммоль) 5,6 - метилепдиокси - 2 х 1- (3- 2 - (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино-пропил) -фталимцдг в 40 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 5 г цинковой пыли; в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. По окончащщ реакции цинковую пыль отфильтровывают из горячего раствора и фильтрат сгущают в вакууме. Затем остаток растворяют в хлороформе и хлороформную фазу экстрагиру,от путем встряхивания с насыщенным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают, Остаток растворяют в хлороформе и путем добавления эфирного раствора хлористого водорода осаждают гидрохлорпд, который имеет т, пл. 237 - 239 С. Выход 1,5 г (30/, от теоретического).Вычислено, %: С 61,53; Н 6,51; М 6,24; С 7,90.Найдено, о/о С 61,50; Н 649; х 6.24 С 1 7,85.П р и м е р 5. Гидрохлорид 5,6-этплсндиокси - 2 Х-(3-2-(3,4 - диметокси) - фенплэтилметиламино -пропил)-фталимидина,Л. 4,5 - ЭтплендиоксиХ 1- (3- 2- (3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино - пропил) - фталимид. Получают аналогично примеру 4, Л путем конденсации ангидрида 4,5-этилсндиоксифталевой кислоты с 1-2-(3,4-диметоксифенил) - этилметиламина -3-аглинопропаном в ледяной уксусной кислоте; Кг (хлороформ - метанол 9:1) 0,5.Б. Гидрохлорид 5,6-этилендиоксиХ 1-13- 2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино-пропил)-фталимидина, Получают аналогично примеру 4, Б путем восстановления 4,5-этилсндиокси - 2 х 1-(3-2-(3,4 - диметокси) -фенилэтилметиламино - пропил) фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т, пл. 208 - 210"С.Вычислено, %: С 62.26; Н 6,75; х 6,05; С 1 7,66.Найдено, о : С 62,10; Н 6,84; х 5,90; С 1 7,67.П р и и е р 6. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2 К-2 - (3,4-метилендиокси) -фенилэтилметиламино - пропил 1-фталимидина.Л. 4,5-Метилендиоксих-(3- 2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино - пропил)-фталнмид. 2,7 г (10 ммоль) 4,5-метилсндиокси-х 1- (3 - хлорпропил) - фталимида и 1,8 г (10 ммоль) 3,4-метилендиоксифенилэтил-х 1-метиламина растворяют в 20 мл хлорбензола и после добавления 2,8 г (20 ммоль) измельченного карбоната калия кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. Затем раствор фильтруют и640661 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и мер 8. Гидрохлорид 5,6-диметокси Х 1-13-2-(3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимидина.А. 4,5-Диметоксил 1-(3- 2- (3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино - пропил 1- фталимид.Получают аналогично примеру 6, А путем взаимодействия 4,5-диметокси - Х 1-(3- хлорпропил) - фталимида с 3,4 - метилендиоксифенилэтил - х - метиламином и в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; Кг (хлороформ - метанол 19:1) 0,7.Б. Гидрохлорид 5,6-диметокси - 2 х 1-(3-2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимидина, .Получают аналогично примеру 4,Б путем восстановления 4,5-диметоксих 1-(3-2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметилами. но -пропил) -фталимида цинковой пцлью в 6сгущают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (хлороформ - метанол 19:) и после упаривания основной фракции получают 2,1 г (51% от теоретического) необходимого соединения; Рг (хлороформ - метанол 9:1) 0,6.Б. Гидрохлорид 5,6-метилендиоксих 1-13- 2- (3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметилалино -проппл 1-фталимидина.Получают аналогично примеру 10 путем восстановления 4,5-метилендиоксиХ 1-(3 2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 206 - 208 С.Вычислено, о : С 61,04; Н 5,82; И 6,47; С 8,19.Найдено, %: С 61,10; Н 6,07; х 6,74; С 8,45,П р и м е р 7. Гидрохлорид 5,6-этилендиоксп - 2 х 1-(3-2-(3,4 - метилендиокси)-фенилэтилметиламино - пропил)-фталимидина,А. 4,5 - ЭтилендиоксиХ 1- (3- 2- (3,4-метилендиокси) - фенплэтилметиламино - пропил) -фталимид.Получают аналогично примеру 6, А путем взаимодействия 4,5-этилендиокси-И-(3- хлорпропил) - фталимида с 3,4-метилендиоксифенилэтил-л 1-метиламином в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; К (хлороформ - метанол 9:1) 0,5,Б, Гидрохлорид 5,6 - этилендиоксих 1-(3- 2- (3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимидина.Получают аналогично примеру 4,Б путем восстановления 4,5-этилендиокси - 2 х 1- 3-2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 180 - 182 С.Вычислено, %: С 61,81; Н 6,09; Х 6,27; С 1 7,93.Найдено, %: С 61,70; Н 6,12; 1 х 6,12; С 1 7,94.7кислоте; т, пл. 235 -ледяной уксусной237 С.Вычислено, %: С 61,53; Н 6,51; М 6,24;С 1 7,90.Найдено, %: С 16,45; Н 6,63; М 6,27;С 7,92,П р и м е р 9. Гидрохлорид 5,б-диметокси 2 Ч - (3-2 - (3,4 - диметокси)-фснилизопропилметиламино-пропил)-фталимидина.А. 4,5-Диметокси - 2 И-(3- 2- (3,4 - диметокси) - фенилизопропилметиламино - пропил) -фталимид,Получают аналогично примеру 12, А путем взаимодействия 4,5-диметокси-И- (3 хлорпропил) -фталпмида с 3,4-диметоксифенилизопропил-И-метиламином в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; К (хлороформ - метанол 9:1) 0,9.Б. Гидрохлорид 5,6-диметоксиК-(3-2(3,4 - диметокси) - фенилизопропилметиламино -пропил) -фталимидина.Получают аналогично примеру 10, Б путем восстановления 4,5-диметоксиИ-(32(3,4 - диметокси) - фенилизопропилметиламино - пропил) - фталимида цинковойпылью в ледяной уксусной кислоте; т, пл.183 в 1 С.Вычислено, %: С 62,68; Н 7,36; И 5,85;С 1 7,30.Найдено, %: С 62,50; Н 7,42; И 5,92;С 7,30,П р и м е р 10. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2 К- (3-2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -этил) -фталимидина,А. 4,5-МетилендиоксиИ- (3- 2- (3,4-диметокси) -фенилэтилметила мино - этил) -фталимид.Получают аналогично примеру 10,А изангидрида 4,5-метилендиоксифталевой кислоты и 1- 2- (3,4 - дцметоксифенил) -этилметиламино -2-аминоэтана; Я (хлороформ -метанол 9:1) 0,55.Б. Гидрохлорид 5,6-метилендиоксиИ-(22- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -этил) -фталимидина,Получают аналогично примеру 10,Б путем восстановления 4,5-метилендиоксиИ(2- 2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламиноэтил) -фталимида цинковой пылью вледяной уксусной кислоте; Кг (хлороформ - метанол 9: 1) 0,4.П р и м е р 11, Гидрохлорид 5,6-диметоксиХ-(3- 2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил) -фталимидин,2,0 г (45,3 ммоль) 5,6-диметоксиИ-(32 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино-пропил)-фталимида растворяют в 30 млконцентрированной кислоты и после добавки 2,0 г стружки олова нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Послеохлаждения раствор фильтруют, смешивают с 50 мл воды и подщелачивают путемдобавки концентрированного аммиака. Затем многократно экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстрактыСпособ получения арилалкиламинов общей формулы 10 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 8насыщенным раствором карбоната натрия и воды. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют под вакуумом. Путем осаждения из эфирной соляной кислоты получают гидрохлорид, который после диспергирования в уксусном эфире имеет т. пл, 170 - 172 С. Выход 1,75 г (83% от теоретического),П р и м е р 12. Гидрохлорид 5,6-диметокс иХ- (3-2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино-пропил) -фталимидина.К раствору 2,0 г (45,3 ммоль) 5,6-диметоксиК- (3- 2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино-пропил)-фталимида в 30 мл концентрированной соляной кислоты добавляют порциями при комнатной температуре и перемешивании 3,0 г цинковой пыли. После добавки раствор фильтруют, смешивают с 50 мл воды и подщелачивают путем добавки концентрированного аммиака. Затем многократно экстрагируют хлороформом и объединенные экстракты промывают раствором бикарбоната и воды. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Путем осаждения эфирным раствором хлористого водорода получают гидрохлорид, который после перемешивания с этилацетатом имеет т. пл.170 - 172 С. Выход 1,83 г (86,5% от теоретического) .Аналогично примерам 1 - 12 получают следующие соединения:гидрохлорид 5,6-диметоксиХ-(3-2- (3,4- лиметокси) - фенилэтилпропиламино - пропил)-фталпмидина; т, пл. 120 - 122 С (ацетон - метанол);гидрохлорид 5,6-диметоксиМ-(3- 2- (3,4- диметокси) - фенилэтилметиламино -этил)- фталимидина; т. пл. 149 - 151 С,Формула изобретения в5Ф Жз - (сн ) - м - сн - сн,4 вйо где Й - водород, хлор или метоксигруппа;Р, - водород, метоксигруппа или вместе с К- метилендиокси- или этилендиокси группа;К, и Я, - одинаковые или разные и яв. ляются водородом или алкилом с 1 - 3 ато. мами углерода;К 5 - водород или алкоксигруппа с 1 - 3 атомами углерода;Кб - алкоксигруппа с 1 - 3 атомами углерода или вместе с К, - метилендиоксиили этилендиоксигруппа;п - 2 или 3,640661 Составитель А, Орлов Редактор Л, Герасимова Техред С, Антипенко Заказ 1325/18 Изд.819 Тираж 554 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 9или их солей, отличающийся тем, чтосоединенне общей формулы ок1аЪк11 кснД-и - сн- сн,-с, . р ц1к, ик 4 к 6огде К - К, и п имеют вышеуказанныезначения,подвергают восстановлению водородом вмомент выделения в растворителе при тем 10пературе от комнатной до температуры кипения используемого растворителя.Приоритет по признакам: 06,03,75 при К 1 -все значения; К, - водород, метоксигруп па; Йз - все значения.23,12,75 - все другие значения. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 10 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы, М., Мнр, ч. 1. 1973, с, 10.