Способ получения 7-2-(2-аминотиазол-4 -ил) -2 оксииминоацетамидо-3-цефем-4карбоновой кислоты — SU 793403 (original) (raw)

ВСЕ. о аАтУ%.;,ЗО Союз СоветскикоциалистическихРеспублик ЕТ НИЯ ПАТЕНТУ Дополнительный к пйтен 99098/23-04 (51)М, КЛ.о.12.77 07 Р 501/06 07 Р 501/60 // 61 К 31/545 рственный комитеСССРлам изобретенийи открытий осу.1.07(088.8) Дата о Иностранец ллан Самюэль Катнер США)2) Автор изобрете Иностранная Эли Лилля энд(71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ 7-(2 -ОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО -3-ЦЕФЕМ-КА 2-(2-аминотиаэол-ил)-2 уксусной кислоты 1.Целью изобретения являние новых производных 7-)тиаэол -4"ил)-2-оксиимино-3-цефем-карбоновой кисряющих арсенал средствживой организм. ииминоИзобретение относится к получению новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 7-12-(2- -аминотиазол-ил)-2-оксииминоацетамидо 1-3-цефем-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения произво ных 7-)2-(2-аминотиаэол-ил)-2-окси иминоацетамидо 1 -3-цефем-карбоновой кислоты ацилированием соответствующего производного 7-амино-цефем- -4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей тся получев(2-аминоцетамидо - оты, рас- оздействия ши на Эта цеспособомв (2-аминоацетамидолоты форму ь достигается настоящимолучения производных 7-12 иазол-ил)-2-оксиимино-цефем-карбоновой кислыССОХСЯ1 г Х,Окг КОЕ ом, что соединени аключающийсормулы 11Е де Рт -а и метокс том водороруппа;том водородочного мет и ок тион щ ил ла;СН ООИ 5 Й - атом водорода или алки С-С и 4. - алкил С 1-С.,-АМИНОТИАЗОЛ-ИЛ)-2 НОВОЙ КИСЛОТЫгде Р и Р 4 имеют вышеуказанные значения;Ру- атом водорода, катионщелочного металла илигруппа, защищающая карбоксигруппу;Р- свободная или защищенная силильной группой аминогруппа или аминогидрогалогенид, подвергают взаимодействию с хлорангидридом, бром- ангидридом или реакционноспособным сложным эфиром кислоты формулыБОИССя ЪН 11 0ЖОКгде РЗ имеет вышеуказанные значения,атом водорода или группа, защищающая аминогруппу, при температуре от -20 до 50 ОС и в случае необходимости отщепляют группу, защищающую карбоксигруппу, и/или группу, защищающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт, где Р - атом водорода или катион щелочного металла,Новые цефалоспориновые карбоновые кислоты и их соли щелочных металлов применяются для борьбы с инфекциями у теплокровных млекопитающих при введении парентерально их нетоксичных доэ от 10 до 500 мк/кг веса тела, Доза меняется в зависимости от способа; Ьведения, она определяется типом и серьезностью инфекции, частотой и длительностью введения, общим состоянием больного и т,п. Факторами.Соединения можно применять в виде различных пероральных и парентеральных лекарственных Форм в чистом виде или в смеси с другими веществами. Фармацевтическая композиция может быть смесью 0,01-99 соединения формулы 1 и фармацевтического носителя, Соединения в виде соли растворимы в воде и обычно применяются в качестве растворов для внутривенного, внутримышечного илиподкожного введения.Метод лечения или предотвращения бактериальных инфекций у людей или животных основан на введении людям . или животным эффективного количества соединения формулы 1 в виде дневной дозы от 10 до 500 мг/кг веса тела, например с интервалами от 3 до 12 ч. Предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции.Соединения имеют выдающуюся силу действия против типичных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.В нижеследующей таблице применяли соединение А, которое представляет . собой натриевую соль 7-(2-(2-амино- -4"тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-(4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин-З-илтио) -метил- -3-цефем"карбоновой кислоты, и со единение В, которое представляет собой 7-2-(2-амино-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид(-3-(4-этил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триаэин-З-илтио-метил-цефем-карбоновуюкислоту. Оба соединения син-изомеры.Минимальная концентрация, мгк/мл, подавляющая размножение микроорганизмов,дана в таблице. Микроорганизмы единие ЕпйегоЬасйег ае госдепе ь 0,25 5 ащопе 1 а 5 р.0,2 0 еггаа ьр.гоець аогцап 0,252 5 г,арф. ацг 06 5 Сгерйососсць ьр. 0,1 НаеворЬ 1 ць пГ 1 цепга О, 1 О,1 а ьоппе,2 ясЬегсЬа со 1 0,2 К 1 еЬье 1 а ши- растенПримеры приведены для лучшего понимания изобретения. В этих примерахаминотиазольная группа является синизомером, если особо не указано.Получение исходного продукта.А. К 20 мл воды добавляют 3,46 г(12,0 моль) 7-формамидо-ацетоксиметил-цефем-карбоновой кислоты и 40 2,0 г (12,55 моль) 3-меокапто-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4 триазина. Полученную смесь перемевают и постепенно добавляют 1 н.вор едкого натра до рН 7,0. Получную смесь перемешивают при около55 С в течение 26 ч. Полученный раствор выпаривают до объема 20 мл и подкисляют до рН 1,2 добавлением при ох. лаждении 3 н, соляной кислоты. Обра. -зовавшийся осадок отфильтровывают исразу помещают в паровой сосуд длясушки в вакууме, Высушенное веществоизмельчают в ступке (2,75 г) и трираза растирают со 150 мл кипящегоизопропилового спирта. Раствор в изопропиловом спирте выпаривают досуха,остаток дважды растирают с 30 млэтилацетата. Нерастворившееся вещестотфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат и получают 1,56 г 7-форм амидо-14-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин-З-илтио)-метил-З-цефем-карбоновой кислоты.Б. Продукт из примера 1, лрированной соляной кислоты, за зто время происходит полное растворение, Через короткий период времени начинает выпадать белый осадок. Перемешивание продолжают 1,7 ч, смесь становится густой с белым .осадком. Осадок фильтруют и сушат. 0,346 г продукта по данным тонкослойной хроматографии представляет собой очень чистую пробу хлоргидрата 7-амино-З.-(4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин- -3-илтио)-метил-цефем-карбоновой кислоты.В. К суспензии 3,71 г (10 моль) 7-амино-З-(4-метил-оксо-б-окси,5- -дигидро,2,4-триазин-З-илтис)-метил-цефем-карбоновой кислоты в 15 50 мл метиленхлорида и 50 мл метанола добавляют 1,94 г (10 моль дифенилдиазометана, Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют еще 500 мг 2 О дифенилдиазометана. через 2 ч реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме до масла. Это масло растворяют в 25 мл метиленхлорида, полученный раствор по каплям добавляют при перемешивании к гексану. Образуется легкий желто-коричневый аморфный осадок. После фильтрования и сушки получают 2,8 г (52) 7-амино-(4-метил-окс -б-окси,5-дигидро,2,4-триазин-З-илтио)-метил- -3-цефем-карбоксилата бензгидрила.ЯМР-спектр (СДС 1); д 3,33, (5, 3, й-СН); 3,5 (т, 4, С 1-Н, С-Н), 4,86 (Ц, 2, С 6-Н, С 7-Н), 7,0 (5, 1, бензгидрил СН), 7,36 (5, 10, АгН),П р и м е р 1. Е раствору 0,55 г (1 моль) бензгидрил-амино-(4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4- -триазин-илтис) -метил-цефем- -карбоксилата и 866 мг (2 моль) 2- 40 в (2-тритиламино-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют 208 мг (1 моль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания смеси в течение б ч при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют, Фильтрат упаривают в вакууме до масла, которое затем растворяют в этилацетате и последовательно промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме досуха и получают 800 мг (83) бензгидрил 7-(2-(2- -тритиламино- иазолил-метокси иминоацетамидо -3-(4-метил-оксо-б"окси,5-дигидро,2,4-триазин-З- -илтиометил)-3-цефем-карбоксилата в виде красного аморфного осадка,ЯМР-спектр (СДС 1, МД 50 д); 3 що 3,3 (5, 3-й-СН 3);3,7 (5, 2, С-Н);4 1 (5, 3, -ОСНОВ); 5 2 (д, 135,0 Гц, С -н), 5,8 (ц, 1, 3 = УГц и 8,0 Гц, С-Н); 6,8 (5, 1, тиазолильный С 5-Н); 7,0 (5, 1, бензгид- д рильный СН) и 7,4 (5, 25, тритильный и бензгидрильный АгН).П р и и е р 2. Около 500 мг продуктового бензгидрильного эфира из примера 1 суспендируют в 10 мл 50-ной муравьиной кислоты и нагревают на паровой бане в течение 5 минут. Затем смесь перемешивают при 50-60 фС на горячей плите в течение 45 мин. После охлаждения смеси до около 30 С ее фильтруют, Фильтрат выпаривают в вакууме до маслянистого остатка. Растирание остатка с этиловым спиртом дает после фильтрования светло-коричневый аморфный осадок, который промывают метиленхлоридом. Выход 161 мг (56). Жидкостной хроматографией под давлением показано, что продукт представляет собой очень чистую 7- 2-(2-амино-тиазолил)-2- -метоксииминоацетамидо- (4-метил- -5-оксо-б-окси,5-дигйдро,2,4- -триазин-З-илтио)-метил-З-цефем-, -карбоновую кислоту.ЯМР-спектр (ДМ 50 О-б): О 3,29 (ь, 3, й-СН 1;3,65 (ь, 2, С -Н);3,03 (ь, 3, ОСН);4,10 (ц, 2, Сз-Н);5,15 (д, 13 = 5,0 Гц Сь-Н); 5,77 (р, 1, ,1 = 5,0 Гц и 8,0 Гц, С 7-Н);6,73 (ь, 1, тиазолильный С-Н); 7,20 (5, 2, КН);9,58 (д, 1, 3 = 8,6 Гц, в боковой цепи йН).П р и м е р 3. Смесь 84 мл воды, 42 мл ацетона, 2,42 г бикарбоната натрия и 2,87 г хлоргидрата 7-амино- в (4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро- -1,2,4-триазин-З-илтио)-метил-З-цефем-карбоновой кислоты перемешивают и охлаждают на бане лед-этанол. После растворения твердого вещества добавляют раствор 2,34 г хлорангидрида 2-(2-хлорацетиламино-тиазолил) - -2-метоксииминоуксусной кислоты в 42 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в охладительной бане в течение 95 мин и еще 10 мин после удаления охладительной бани. Ацетон отгоняют на роторном испарителе при комнатной температуре, к остатку добавляют 50 мл этилацетата и смесь подкисляют до рН 2,2 разбавленной соляной кислотойРаствор фильтруют, осадок промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре, получают 3,76 г продукта примера 2 в й-хлорацетильной форме.ЯИР-спектр в ДМ 50 д-б показал один протоновый синглет при 3 7,44 части/млн; анализ на С 1 показал 5,52, рассчитано С 1 для С Н й 6 085 С 1 5,62.П р и м е р 4. 4,4 г 2-(2-три- тиламино-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты превращают в хлор- ангидрид кислоты и растворяют в ацетоне, Раствор добавляют к охлажденной на льду суспензии хлоргидрата 4-нитробензил-амино-(4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин 793403-3-илтио)-метил-цефем-карбоксилата (3,86 г) и 4,77 г бисульфитанатрия в 200 мл ацетона. После добавления ледяную баню снимают и реакционную смесь перемешивают 20 ч. Затемтвердые частицы отфильтровывают, растворяют в этилацетате и последовательно промывают раствором бикарбонатанатрия, 1 н. соляной кислотой, водой.и рассолом. Затем этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают до желтого масла. Это масло растворяют в дихлорметане и Фильтруют,фильтрат очищают пропусканием черезслой силикагеля, сначала элюируют дихлорметаном, затем смесью 1:9 этилацетат-дихлорметан. Получают 2,4 г 154-нитробензил-(2-(2-тритиламино.-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-(4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин-З-илтио)-,метил- .-З-цефем-карбоксилата, т,пл. 140- 2 О146 С.Эфирную 4-нитробензильную группуиз этого промежуточного продуктаудаляют гидрированием и получают85.мг соответствующей кислоты из 251,5 г вышеуказанного промежуточногосоединения. Кислоту суспендируют в5 мл 50-ной муравьиной кислоты. Суспензию небольшое время греют на паровой бане до 60-80 фС и смесь осторожноперемешивают в течение 10 мин. Затемреакционную смесь охлаждают и фильтруют. После добавления воды к фильтрату образуется осадок, который отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают желтоемасло, которое растворяют в нескольких мл денатурированного этанола. Добавляют диэтиловый эфир до окончательного образования осадка. Суспензиюфильтруют и получают 18 мг продукта, 40идентичного продукту иэ примера 2.П р и м е р 5. 30 мл продукта изпримера 3 растворяют в 1 мл растворителя, добавляют небольшое количество щелочи и затем добавляют 7,3 мгтиомочевины. Реакционную сМесь перемешивают при комнатной температуре,после проведения реакции проводяттонкослойную хроматографию. Продуктиз примера 2 идентифицируют в чистомвиде после длительности реакции 524 ч в различных случаях. Растворители и щелочи, применявшиеся в этомспособе:диметилформамид и триэтиламин,диметилформамид и ацетат натрия,вода и бикарбонат натрия,Пиридин (без дополнительнойщелочи),ФП р и м е р б. Проводят ацилирование как в примере 3, но реакцию ц)ведутпри комнатной температуре. Исходят из 1,85 г 7-амино-(4-метил-.оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин-илтио) -метил-цефем-карбоиовой кислоты и 1,58 г хлорангидри- д 5 да 2-(2-хлорацетиламино-тиазолил) - -2-метоксииминоуксусной кислоты в ви - де анти-изомера. 1,06 г полученного продукта реагирует при комнатной температуре с тиомочевиной и бикарбонатом натрия.Получают 0,55 г 7-)2-(2-амино- -тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо) - -3-(4-метил-оксо-б-окси,5-дигидро,2,4-триазин-З-илти) -метил- -3-цефемкарбоновой кислоты, главным образом, в виде анти-изомера.ЯМР-спектр показал однопротонный синглет, указывающий протон Стиазольного кольца при о 7,98 части/ /млн.Формула изобретенияСпособ получения производных 7- -)2-(2-аминотиазол-ил-оксииминоацетамидо 1 -3-цефем-карбоновой кислоты формулы 1где Й 1 - атом водорода или метоксигруппа,К - атом водорода или катионщелочного металла,атом водорода или алкилС -Сс,алкил С 1-С,Фо т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулы 11И Ой 6 О 1 1 СО 0- Е,где Р и К имеет вышеуказанные значенияф,- атом водорода, катион щелочного металла или группа, защищающая карбоксигруппу;6 свободная или защищенная силильной группой аминогруппа или аминр-гидрогалогенид, подвергают взаимодействию с хлорангидридом, бром- ангидридом или реакционноспособным сложным эфиром кислоты формулы Й 1/О 3где В имеет вышеуказанные значения8- атом водорода или группа,защищающая аминогруппу, при темпера10 793403 Составитель 3. ЛатыповаРедакто Л. Ге асимова Техред С.Мигунова Корректор Г.Решетник Заказ 9636/69 Тираж ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб. . 4 5одписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 туре от -20 до 50 С и в случае необходимости отщепляют группу, защищающую карбоксигруппу, и/или группу,защищающую аминогруппу, и выделяютцелевой продукт, где й - атом водорода или катион щелочного металла,Источники информациипринятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявкеР 2462904/23-04, кл, С 07 0 501/06, 1976.

Смотреть

Способ получения 7-2-(2-аминотиазол-4 -ил) -2 оксииминоацетамидо-3-цефем-4карбоновой кислоты