Способ получения производных 9-фторпреднизолона — SU 862829 (original) (raw)
ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскид Социалистических Республик(33) ФРГ Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-ФТОРПРЕДНИЗОЛОНА Фее е где Я я группа С-С алканонлоксигруп 15 алк аноил ьн водород ил па С 3- Сих фармакол Изобретение относится к способу получения новых производных 9-фторпреднизолона общей Формулы (Т) обладакщ огическими свойствами.ИзвестнО получение новых производных 9-фторпреднизолона общей форму лы(Т), проявляющих фармакологическую активность, реакцией расщепления эпоксидного кольца с помощью галоидоводорода, которая приводит к соответствующим галоидгидринам (1). 25Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных производных 9-фторпреднизолонаЦель достигается описываемым спо" собом, заключающимся в том, что у 3 О 2соединения общей формулы Р 1);0 где Х и Я имеют указанные значения, размыкают эпоксидное кольцо с помо:- щью Фтористого водорода, после чего целевые продукты выделяют известными методами.Процесс, предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, например простого эфира или хлорированного углеводорода (метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, тетрахлорэтан).Производные 9-фторпреднизолона общей формулы (1) обладают сильно выраженным противовоспалительным действием при местном применении.П р и м е р 1. а. Суспензию 8,7 г21-фтор, -окси,4,9 (11)-прегнатриен,20-диона в 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля перемешиват с 12 г И,й-диметнламинопиридина29 8628 и 8, 8 мл уксус ного ан гидрида 6, 5 ч при 80 С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 2 н. раствором хлористоводородной кислоты. После перегонки с водяным паром экстрагируют мбтиленхлоридом, высушивают сульфатом натрия и после упаривания получают 7,9 г 17 А -ацетокси- -21-фтор,4,9 (11)-прегнатриен,20- -диона.б, 7,6 г 17 сС -ацетокси-фтор- -1,4,9(11)-ррегнатриен,20-диона растворяют в 76 мп диоксана и смешивают с 7,2 г й-бромимида янтарной кис- лоты. После добавления по каплям 38 мл 10-ного водного раствора хлорной кислоты дополнительно перемешивают.30 мин при комнатной температуре и вносят реакционный раствор в раствор 3,5 г бисульфита натрия. в 350 кп воды. Отсасывают осадок и пос.ле высушивания получают 10 г 17 о - 20 -ацетоксиА -бром-Фтор( -окси- -1,4-прегнадиен,20-диона.в. 10 г указ.анного выше продукта и 14 г ацетата калия в 600 мл этано.ла нагревают 2 .ч при 110 С с обрат- р 5 ным холодильником, Реакционный раствор упаривают в вакууме и выливают в ледяную воду, Осадок отфильтровывают и продукт очищают на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метилен-, хлорида и ацетона 0-6. ацетона. Выход 3,4 г 17 д -ацетокси,11 5 -эпокси- -21-фтор,4-прегнадиен,20-диона.г. 31 мл 70-ного раствора фтористоводородной кислоты.в пиридине охлаждают до -60 оС, смешивают с .раство- З 5 ром З.г 17 с -ацетокси,115 -эпокси-фтор,4-прегнадиен,20-диона в 3 мл пиридина, после чего хранят 3 дня в холодильном шкафу. Выливают в аммиачную ледяную воду и отфильтро вывают; осадок, продукт очищают на 350 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида й ацетона , 0-15 ацетона. Выход 2,15 г 17 с( -ацетокси,21-дифтор-ок си,4-прегнадиен,20-диона. Т.пл 276 ОС (разложение).аЦ 6 + 16 (хлороформу. уэ-спектр:Е =15800 (метанол).П р и м е р 2 а. Аналогично при,меру 1.а из 7,9 г 21-фтор-.173-окси,4,9- (1.1)-прегнатриен,20- -диона и ангидрида пропионовой кислоты получают. 5 г 21"фторф, -пропионилокси:-1,4,9 (11) в .прегнатриен- -3,20-диона, с которым проводят реакцию обмена с й-брсиидом .бромянтарной кислоты при условиях, описанных в примере 1.6, Виол 8,5 г 9 с-бром- -.21"Фтор) -оксис(, -пропионилок ск,4-прегнадиен,20-диона. 60б, 8,5 г этого продукта подвергают реакцкф обмена с ацетатом калия, продукт.очюцают иа 700 г гвля кремне- кислоты нри градиенте смеси метилен.хлорида и ацетона 0-6 ацетона. Выход 5,3 г 9,11 -эпокси-фторЫ, - -пропионилокси,4-прегнадиен,20- -диона.в. Обрабатывают аналогично примеру 1 г Ь г 9, 11 В -эпокси-фторй -пропионилокси, 4-прегнадиен,20-дйона 70-ным раствором (НГ)л в пиридине. Продукт реакции очищают на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15 ацетона, Выход 3,98 г 9 ц-дифторФ-окси(-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона, Т.пл, 2146,Э = +15 О (хлороформ) . Уф-спектр:81 е=15300 (метанол) .П р и м е р 3 , .а. 20,0 г 17 сВ- -бутирилокси-фтор,4,9 (11) в прегнатриен.-3,20-диона, приготовленного аналогично примеру 1 а из 21-фторМ- -окси,4,9(11)-прегнатриен,20- -диона и ангидрида масляной кислоты, обрабатывают й-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 1 б . Выход 24,9 г 9 Ы, -бром-. 17 А -бутирилокси- "21-фтор-окси,4-прегнадиен- -3,20-диона.б. В условиях примера 1 в продукт обрабатывают ацетатом калия, получают 16,1 г 17 с - бутирилокси,11 Р - -эпокси-фтор,4-прегнадиен,20- -диона.в. Аналогично примеру 1 г 17 -бутирилокси,11 9. -эпокси-фтор,4- -прегнадиен,20-диона обрабатывают раствором (НР)д в пиридине, продукт очищают на 1,5 кг геля кремнекислоты при градиенте смеси метнленхлори" да и ацетона 0-15 .ацетона, получают 13,4 г 17 А, в .бутирилоксиД.,21-дифторф -окси, 4-прегнапиен. 20- -диона. Т.пл, 126 С,4.3 = +11 (хлороформ) . Уф-спектр: бр 9=15300 (метанол).П р и м е р 4. а. Получают 7,1 г 21-фторК -валерилокси,4,9 (11)- -прегнатриен,20-диона из 9,0 г 21-фторФ -окси-.1,4,9(11) -прегнатриена и ангидрида валерьяновой кислоты айалогично примеру 1 а и обрабатывают его Н-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 1 б Выход 8,7 г 9 А -бром-Фтор(ъ -окси, -валерилокси,4-прегнадиен,20-диона.б. Проводят .реакцию обмена 6 г указанного продукта с ацетоном калия аналогично примеру 1 и. После очистки продукта реакции на 700 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5 ацетона получают 4,2 г 9,11 -эпокси- -фторА -валерилокси,4-прегнадиен,20-диона,в, Аналогична примеру 1 г получают 3,1 г ЭА. 21-аифторЪ -оксиЫ- валерилокси:,4-прегнадиен,20-диона путем реакции обмена 3,8 г 9, 11(Ь-эпокси-фтор-валерилокси,4"прегнадиен,20-диона с 70-нымРаствором (НР)пв йиркдине. Полученрьяновой кислоты и 32 мл ангидридатрифторуксусной кислоты и перемешивают 2,5 ч при 80 ОС. Выливают в теплую воду для разрушения избытка ангидрида, затем экстрагируют мвтиленхлорида. После нейтрализации 1-ным раствором пиридина в воде и высушиваниясульфатом. натрия.упаривают в вакууме.Растворяют вещество в незначительномколичестве пириЮна, выливают в ледяную воду и нейтрализуют пиркдин разбавленной хлористоводородной кисло-.той, После обычной:обработки получают5,8 г 21-фторо "изовалерилокси,4,9(11)-прегнатриен,20-диона,б. 5,3 г 21-фторД.-изовалерилокси, 4,9 (11) -прегнатриен,20-дионаобрабатывают Н-бромимидом янтарнойкислоты аналогично примеру 1 б, полу"чают 6,2 г 90 -бром-флор(Ь -оксиА -изовалерилокси,4-прегнадиен,20-диона.в, б г полученного продукта подвергают реакции обмена с ацетатом калия аналогично примеру 1 с. Продуктреакции очищают на 600 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метилвнхлорида и ацетона 0-5 ацетона. Выход3,7 г 9,11 5 -эпокси-фторсС-изовалерилокси,4-прегнадиен,20-диона.г. В условиях примера 1 г проводят реакцию 3 г 9,111 -21-Фторс 6- -изовалерилокси,4-прегнадиен,20-диона с 70-ным раствором (НГ)п э пи. рицине, продукт очищают на 300 ггеля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15ацетона. Выход 2,1 г 9 с(, 1 21-дифторЪ -оксис -изовалерилокси,4-прегнадиен,20-диона.П р к м е р 8. а. Как описано впримере 1 а, проводят реакцию обмена 8,7 г 21-фторА -окси,4,9 (11"-прегнатриен,20-диона с триметил-ацетангидридом, получают 6,3 г 21" , -фторс(, -триметилацетокси,4,9(11)- -прегнатриен,20-диона, которыйобрабатывают Н-бромимидом янтарнойкислоты аналогично примеру 1 б. После обычной обработки выделяют 6,5 г9 д, -бром-фтор-.11 -окси. -триметилацетокси,4-прегнадивн,20-диона.б, 6 г.полученного продукта подвергают реакции обмена с ацетатом калия и очищают продукт на 600 г геля кремнекислоты при градиенте смеси мвтиленхлорида и ацетона 0-5 ацетона. Выход 3,1 г 9,11 ф -эпокси- -21-фторй -триметилацетокси- -1,4-прегнвдиен,20-диона.в. Аналогично прийеру 1 г из 3 г 9,11 "эпокси-Фторд -триметилацетокси,4-прегнадиен,20-диона .путем реакции с 70-ным раствором (НГ) в пиридкне получают 1,9 г 94., 21-дифтор-оксисЬ-триметил:ацвтокси,4-.прегнадивн,20-диона, который.очищают на 300, г геля крем ный продукт очищают на 450 г гелякремнеккслоты при градиенте смесиметиленхлорида и ацетона 0-15 ацето,на. Т,пл. 139 С,ГАЗ, =+10 (хлороформ), УФ-спектрЮ р, =15800 (метанаПр и м е р 5. а В примере 1 а получают 7,3 г 21-фторА -гексаноилокси,4,9 (11)-прегнатриен,20-дион из 8,9 г 21-фторсС -окси,4,9(11)-прегнатриен,20-диона иангидрида капроновой кислоты. Продукт 0подвергают реакции обмена с И-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 1 б. Выход 8,2 г 9 А -бром-фторсЬ-гексаноилокси) -окси,4-прегнадиен,20-диона.б. Аналогично примеру 1 в обрабатывают 8 г указанного выше продукта ацетатом калия и очищают продукт при градиенте смеси метиленхлорида И ацетона 0-5 ацетона, получают 5,8 г 9,11 ф -эпокси-фтор-3,20-диона Обрабатывают 70-нымраствором (НГ)п в пиридине, как указано в примере 1 г, Продукт реак-ции очищают на 350 г геля кремнекислоты прк градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15 ацетонаВыход2, б г 9 д., 21-дифтор-гексаноилоксиь -окси,4-прегнадиен,20-диона,П р и м е р б. а. Аналогично примеру 1 а получают из 8,.1 г 21-фторА-окси,4,9(11)-прегнатриен,20-дио 35на и ангидрида изомасляной кислоты 6,2 г 21-фторА -изобутирилокси,4,9 (11)-прегнатриен,20-диона, который подвергают реакцииобмена с Н-бромимидом янтарной кислоты, как указано в примере 1 б, Выход2,6 г 9 д.,21-дифторгексано- .ноилоксиЪ -окси,4-прегнадиен"3,20-диона.б, б г указанного продукта подвергают реакции обмена с ацвтатомкалия по примеру 1 в и продукт реакции очищают на 600 г геля кремнеккслоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5 ацетона., получают 504, 1 г 9, 11) -эпокси-фторК -изобутирилокси,4-прегнадиен,20-дио-на,в. Проводят реакцию 3,5 г 9,11 Ь-эпокси-фтор-изобутирилок"си,4-прегнадиен,20-диона с 70"нымраствором.(НГ) в пиридине, как указано в примере 1 г, продукт очищаютна 400 г геля.кремнекислоты при гра"диенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-15 ацетона. Выход 2,9 г 9 , еО21-дифтор-оксио. -изобутирилокси,4-прегнадиен,20-диона,некислоты при градиенте смеси мети- ленхлорида и ацетона 0-15 ацетона.П р и м е р 9, а. Аналогично примеру 1 а из 15,4 г 21-фторсю -окси- -1,4,9(11)-прегнатриен,20-диона и хлорида 2-фенилпропионовой кислоты получают 7 г 21-фторс 1, в (2-фвнил 5 пропионилокси)-1,4,9 (11)-прегнатриен- -3,20-диона, который подвергают реакции обмена с М-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 16. Получают 6,9 г 9 с-бром-Фтор(Ь -оксис 1.-(2"фенилпропионилокси)-14-прегнадиен,20-диона.б. 6,5 г указанного продукта подвергают реакции обмена с ацетатом калия в условиях примера 1 в, продукт 15 очищают на 650 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5 ацетона, Выход 3,8 г 9,11-эпокси-Фторс( -(2"Фенилпропионилокси)-1,4-прегнадиен,20- 20 -диона.3. 3,5 г 9,11( -эпокси-фторс.-(2-фенилпропионилокси)-1,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают 70-ным раствором (НГ)п в пиридине 5 аналогично примеру 1 г и очищают про-. дукт на 400 г геля крвмнекислоты при градиенте смеси метилвнхлорида и ацетойа 0-15 ацетона. Выход 2,1 г 9 д 21-дифторр -оксиа- (2-фенилпропионилокси) -1,4-прегнадиен,20-диона. П р и м е р 10. а. Из 9,1 г 21-фтор-окси,4,9(11)-прегнатриен-.3,20-диона, 91 мл циклопентановой кислоты и 44 мл ангидрида трифторуксусной кислоты получают в условиях примера 1 а 5,8 г 17 дциклопентакарбоннлокси-фтор,4,9(11)-прегнатриен,20-диона, который обрабатывают М-бромимидом янтарной кислоты аналогично примеру 16. После обычной обработки выделяют 6,1 г 9 й,-бромд. - -циклопентанкарбонилокси-Фтор- -11 -окси,4 прегнадивн,20-диона.б, 6 г указанного продукта подвер гают реакцни обмена с ацетатом калия аналогично примеру 1 в и очищают вещество на 600 г геля кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-5 ацетона, получают 4,5 г 50 .17 -циклопентанкарбонилокси,119- -эпокси-фтор,4-прегнадиен,20- -диона.в, Проводят реакцию 4 г 17 с( -циклопентакарбонилокси,11( -эпокси- 55 -Фтор,4-првгнадиен,20-диона с 70-ным раствором (НГ) в пиридине аналогично примеру 1 г, продукт очищают на 400 г геля кремнвкислоты при градиенте смеси метилвнхлорида и ацетона 0-15 ацетона, Выход 2,8 г в 0 173.-циклопентакарбонилокси.,21-ди фтор-окси, 4-прегнадиен20- -диона.П р и м е р 11. а. При условиях примера 1 а из 92 г 21-фторс-окси" 65-1,4,9 (11)-прегнатриен,20-диона,92 мл циклогексанкарбоновой кислотыи 40 мл ангидрида трифторуксуснойкислоты получают 5,8 г 17 -циклогексанкарбонилокси-фтор,4,9 (11)-прегнатриен"3,20-диона, с которымпроводят реакцию обмена, используяМ-бромимид янтарной кислоты. Выход6,1 г 9 сь -бромА-циклогексанкарбонилокси-фтор-окси,4-прегнадиен,20-диона.б. Проводят реакцию обмена б гуказанного продукта,с ацетатом калияаналогично примеру 1 в и очищают полученное вещество на 600 г геля, кремнекислоты при градиенте смеси метиленхлорида и ацетона 0-30 ацетона. Выход 3,4 г 17 А -циклогексанкарбонилокси,11 Р -эпокси-фтор,4-прегнадивн,20-диона.в. Аналогично примеру 1 г из 3,1 г17 сС -циклогексакарбонилокси,11(5 --эпокси-фтор,4-прегнадиен,20-диона получают путем реакции с 70 ным раствором (НГ),в пиридине 2,4 г17 о, -цнклогемсанкарбонилоксио 21-дифтор -окси, 4-прегнадиен,20-диона, очищенный на 300 г гелякремнекислоты при градиенте смесиметиленхлорида и ацетона 0-15 ацетона.П р и м е р 12 а Смесь 6 г 21-ФторЫ -окси,4,9 (11)-прегнатриен,20"диона и 100 мп диэтиленгликольдиметилового эфира перемешивают6,5 ч при 80 ОС с 10 г ММ-диметиламинониридина и 6,4 мл ацетангидрида.Реакционную смесь разбавляют метилвнхлоридом и промывают 2 н.солянойкислотой, После перегонки с водянымпаром экстрагируют метиленхлоридом,сушат сульфатом натрия и после упаривания выделяют 6,1 г 17 с -ацетокси-хлор,4,9 (11)-прегнатриен,20-диона.б. 2 г 173 -ацетокси-хлор,4,9(11)-прегнатриен,20-диона в условиях примера 16 обрабатывают 2 гМ-бромсукцинимида, отфильтровывают иполучают 2,35 г 17 -ацетоксио: --бром-хлорЬ -окси,4-прегнадиен-.3,20-диона.в. 2 г 17 А -ацетоксис-бром-хлор1 с -окси,4-нрегнадиен,20-диона, как описано в примере 1 в, превращают в 17 Ж -ацетокси-хлор)Ь-эпокси,4-прегнадиен"320.-диона;выход 690 мг,г, 600 мг 17 о(, -ацетокси-хлор,11-эпокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают, как описано впримере 1 г, раствором фтористого водорода в пиродине, отфильтровываюти получают 410 мг 174, -ацетокси-хлор3. -Фтор)Ь -окси4 о10 862829 Формула изобретения сио где Х.и Рразмыкаюттым водороные соедин чения, Фторис- ученимеют указанные знэпокскдное кольцодом, после чего поения выделяют.очникй информации,о внимание при эксО 05 ед, Ьу С. Тега90. Исринятые1"се969,рзв -у Составитель Т.ЛввжовРедактор Н. Потапова Техрвд С. Мигунова Корректор М, Кост 97венного комитета тений к открытий Ж, Раушская на 7 Тираж ВНИИПИ Государс по делам изобр 113035, Москва, 59 ПодписноеССР Закр де 4 филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная,лютного тетрагидрофурана в атмосфереаргона при ОС приливают по каплямОО мп 5-ного эфирного раствора ме-тиллития. Затем смесь охлаждают до-300 С и к ней добавляют раствор22,3 г 21-буткрилоксиЪ, 17 д.-диокси,4-прегнадиен,20-диона, перемешивают 4 ч.Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлористого аммония, экстрагируют метиленхлоридом,прожвают органическую фазу, упаривают в вакууме и получают 20,3 г17 о-бутирилокскъ,21-диокси,4-прегнадкен,20-диона.б, К 15 г 17 сб.-бутирилокси,21-диокси,4-прегнадиен,20-диона 15добавляют 170 мп пиридина и 80 мпангидрида пропионовой кислоты и перемешивают 1 ч при 00. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду,отфильтровывают выделившийся продукт, 20растворяют его в дихлормвтане, промывают органическую Фазу, сушат еесульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток хроматографкруют смесьюметиленхлорида и ацетона через склккагелевую колонну, перекристаллизовывают иэ смеси ацетона с гексаноми получают 11,6 г 17 а -бутирилокси-окси-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона.ЗОв, 5,4 мл хлоркда мвтансульфокислоты при комнатной температурепо юаплям приливают в раствор10 г 17 д -бутирилокскЬ -окси-пропкОнилоксир 4-првгнаднвн,20-диона в 50 мл диметилформамида и 11 мл пиридина, Реакционнуюсмесь перемешивают 2 ч прк 85 С,опосле охлаждения выпивают ее в ледяную воду, обрабатывают и получают6,7 г 174,-буткрилокск-пропионилокси,4,9 1 1) -прегнатриен; 20-диона, которай переводят, как описанов примерах 1 б и 1 с, в 173. -буткрилокси,11 ф -эпокси-пропконилокси,4-.прегнадиен,20-дион, выход 452,9 г.г. 2,6 г 17 -буткрилокси,11 --эпокскпропионилокси,4-прегнадиен,20-диона, как описанов примере 1, обрабатывают растворомфтористого водорода в пкркдинеполучают 1,75 г 174, -бутирилоксксЬ --Фторр -окси-пропионнлокси,4-прегнадиен,20-диона ст,пл. 146 С.й р и м е р 14. а; 4,8 г 17 об -бутирилоксив, 21-диокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают 50 мл пиридина и 15 мл валериановой кислоты и получают 17 А -буткрклоксиь-окси"валерилокси,4-прегнадиен- -3,20-дибн, который переводят в 173, - -бутирилокси,11 -эпокси-валерилокси,4-првгнадивн,20-дион, выход 3,05 г,б. 2,6 г 17 Ь -бутирилокси,11 д - -эпокси-,валерокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают раствором фтористого водорода в пиридине и получают 1,45 г 17 А -бутирилокси- -Фтор -окси-валерокси, 4-првгнадиен,20-диона с. т.пл, 220 С. Способ получения производных9-фторпреднизолона общей формулы (1) Р - алканоильная группа С - Х - водород или алканоилокгруппа С-С,л и ч а ю щ и й с я тем, чт оединения общей Формулы (1) СН 2 Х 1 С=О