Способ получения производных эрголина — SU 1034606 (original) (raw)
СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ае О А 61 К 31 48 Р 4 ИОАН ЗОБРЕ И Д йй%ВУФ АТЕНТУ, изопропил бром, метил пропилилхлоБОНЗА метил,или аллводорогруппаающобще и й с я тем, что,формулы Ощ и чение т е имеют указанны В фВ иачения онденси амиде с бщйф,В и руют в г атаевомулы саметилфоссолью соеди и е В е елевог ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ( 21) 3212054/23-04 (22) 05.12,80 (31) 7942079 у 8007029 у, 8017518 (32) 06,12.79; 01,03,80; 29,05.80 (33) Великобритания (46) 0708.83. Бюл, 9 29 (72) Луиджи Бернарди, Джермано Бос сио, Серджо. Мантегани, Алессандро Росси и Альдемидо Темперилли (Итал (71) фармиталия Карло Эрба С.п.А, (Италия) (53) 547,9451.07(088.8) (56) 1. Патент США В 4089862, кл. С. 07 9 457/02, опублик. 1978. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУП";НИЯ ПРОИЭ ВОДНЫХ .ЭРГОЛИНА общей формулы СН-Х 6=6-т 23 В Зу- .водород или метил; - водород, или метокси; " кислород, ИН-группа;водород, метил или фенил; " водород или Йи к 4 - вместеозначают 3-4-членную углеводородную насыщенную цепь; - цианогруппа, СОВ где В -метил, фенил, этокси нлиВ и В вместе означают 2-3 членную насыщенную угле- родную цепь; где В,В 4, Х и Уимеют указанныезначения,с последуквим выделением ц опродукта.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я .тем, что процесс проводятпри 50100 фС в течение 2-10 ч.Приоритет по признакам:06.12.79 .при В- метил,я- водород;Х - кислород,29.05.80 при Х - НН-группа;01.03.80 при всех остальных значениях радикалов.":означают 34-членную углеводородную насыщенную цепь;7 - цианогруппа, СОВ, где В- метил фенил, этокси илйВ и Вз вместе означают2-3-членную насыщеннуюуглеродную цепь;В -.метил, пропил, изопропилили аллил;В 7- водород, хлор, бром, метилгруппа ЗСНэобладающих ценными фармакологическисвойствами.Известен способ получения 8-пиридилзамещенных произвбдных эрголинапутем взаимодействия эрголиновоготозилпроизводного с натриевой сольюсоответствующего производного пиридина в среде полярного апротонногорастворителя в инертной атмосферепри 50-100 С Г 13.Цель изобретения - получение новых производных эрголина, обладающиценными фармакологическими свойствами,Цель достигается теМ,но способу получения проиэрголина общей формулы 1,ному на известной реакцийдинение общей формулы то соглас.водныхоснован 1, соеойдо СН Ю-З 6 В,В,значения,конденсируютамиде с натриобщей Формулы Вб меют указанны ексаметилфосфортрий солью соединения 3(11) Изобретение относится к способам получения новых производных эрголина общей Формулы 6 н - .х= б-Т г , ,3 ЭП р и м е р 2, б-Метил-(2-циклогексенон)-З-оксиметил 3-эрголин.Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли 1,3-циклогек.сандиона вместо натриевой соли аце .тилацетона, и получают целевое соединение с выходом 65, т.пл. 224226 оС,П р и.м е р 3, 6-Метил-(2-цик.лопентенон)З-оксиметил 3-эрголин.Повторяют пример 1, но.с. использованием натриевой соли 1,3-циклопентадиона вместо натриевой соли ацетилацетона и при нагревании до 50 ОС получают целевое соединение с выходом70 р т пл 215 217 СеП р и м е р 4, б-Метил-(1-фе.нил-метил-прапен-он)-3"окси"метил 1-эрголин.Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли бензоилацетона вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают. целевое соединение с выходом 75,т,пл., 195-197 фС.П р и м е р 5, б-Метил-(,( 3-бун-он)-4-оксиметил-эрголин,Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли Формилацетона вместо натриевой соли.ацетилацетона; Нагревают до 100 С и получаютцелевое соединение с,выходом 55,т,пл,. 156 15П р и м е . 6-Метил-(1-ацетил-циклог -2-оксиметил-эрголин,Воспроизводят пример 1, но с использованием натриевой соли 2-ацетилциклогексанона вместо натриевой солиацетилацетата. Получают целевое соединение с выходом 65, т.пл. 147150 С.П р и м е р 7. 6- тил-(1,3-дифенил-пропен-он)-3-оксиметил)"эрголин.Воспроизводят пример 1, но с ис.пользованием натриевой соли дибен,зоилметана вместо натриевой солиацетилацетона. Получают целевое О 5 О О те 9 фС. р 6 ексен 50 Ме 6 где В,В ,Х и У имеют указанные значения,с последующим выделением целевогопродукта известными методамиПроцесс проводят предпочтительно5 при 50-100 С в течение 2-10 ч,, П р и м е р 1. б-Метил-Г(3-бутен-.2-он-метил)-4-оксиметил 3-эрголин,Смесь 4,1 г б-метил-толилсуль 10 Фонил-оксиметилэрголина и 2,44 г нат.риевой соли ацетилацетона в 30 млгексаметилфосфотриамида нагреваютдо 80 С и выдерживают при этой темпе-.ратуре в течение 3 ч. Получающий 5 ся раствор вливают в 500 мл воды, осадок отфильтровывают и очищают кристаллизацией из ацетона с.получением 2,3 гуказанного соединения, т.пл, 247249 С.ЪП р и м е р 15, 1,6-Диметил-(З-бутен.-он)-4-оксиметил-эрголин.Повторяют пример 5, но с использованием 1,б-диметил-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо б-ме-.тил-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединениес выходом 45 и т.пл. 120-122 фС.П р и м е р 16. б-Метил-1(3- О-метакрилонитрил)-8-оксиметил 3-зрголик.Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли цианацетона вместо йатриевой соли ацетклаце тона. Получают целевое соединение.с выходом 60 и т.пл, 210-212 ОС,П р и м е р 17. 1,6-Диметил-(.(8-метакрилонитрил)-3-оксиметил)- -эрголин.Повторяют пример 16, но с исполь.зованием 1 б-диметил-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо 6-метил-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединениес выходом 70 и т.пл. 162-164 С,П р и м е р 18. 2 рб-Диметил- (3-бутен-.2-он-метил)-4-оксиметил-эрголин.Смесь 3,18 г 2,6-диметил-толилсульфонилоксиметилэрголина и 1,65 гиатриевой соли ацетилацетона в30 мл гексметилфосфбртриамида нагревают до 80 С и выдерживают приэтой температуре в течение 3 ч.Получающийся раствор вливают в 5 500 мп воды, осадок фильтруют и очищают кристаллизацией из этанола.Получают 1,3 г целевого соединения .с т.пл. 224-225 С.П р и м е р 19. 2,6-Диметил- О -).(2-циклопентенон)-3-оксиметил)- -эрголинПовторяют пример 18, но используют натриевую соль 1,3-циклопентадиона вместо натриевой. солиацетилацетона. Получают целевоесоединение с выходом 60 и т,пл.221-223 С.П р и м е р 20, б-Пропил- - 1( 3-бутен-он-метил)-4 оксоме- тилЗ-эрголин.Повторяют пример 18, но используют 6-пропил-толилсульфонил:оксиметилэрголин вместо 2,6-диме.тилВ-толилсульфонилоксиметилэрголива.,Получают целевое соединение с выходом 75 и т,пл. 198-201 С,соединение с т,пл. 182-184 фС и выходом 75.П р и м е р 8. б-Метил-(;(3-метилакриловой кислоты этиловый сложный эфир)-3-оксиметил)-эрголин.Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли этилацетоацетата вместо натриевой соли ацетилнцетона. Получают целевое соединение с выходом 50 и т.пл. 215-217 фС,П р и м е р 9. 1,6-Диметил- 1-86-толилсульфонилоксиметилэрголина.Получают целевое соединение с выхо.дом 70 и т.пл. 161-163 С,П р.и м е р 10. 1,6-Диметил-(2-циклопентенон)-3-оксиметил-эрголин,Повторяют пример 3, но с использованием 1,б-диметил-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо б-метил-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединениес выходом 80 и т.пл. 139-141 С,П р и м е р. 11. 1,6-Диметил-(З-бутен-он-метил.-4-оксиметил -. 10-метокси-эрголин.Повторяют пример 1,.но с исполь.зованием 1,6-диметил-толилсульфонилоксиметил-метоксиэрголинавместо б-метил-толилсульфонилоксиметилэрголина, получают целевоесоединение с выходом 60.и т.пл, 3147-149 С,П р и м е р 12. 1,6-Диметил-Е(2-циклопентенон)-3-оксиметил 3-10,П р и м е р 14. 6-Метил-),(2.-циклонентенон)-3-оксиметил 3-10-метоксиэрголин.Повторяют пример 3, но с использованием б-метил-толилилсульфо" 60нилоксиметил-метоксиэрголинавместо б-метил-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевоесоединение с выходом 63 и т.пл.239-241 оС. 6П р и м е р 21, б-Пропил- -(2-циклопентенон)-3-оксиметил- -эрголин. Повторяют пример 20, но используют натриевую соль 1,3-циклопентандиона вместо натриевой соли ацетил ацетона. Получают целевое соединение с выходом 70 и т.пл. 180-183 фС.35Повторяют пример 23, но исполь зуют натриевую соль 1,3-циклопентан- диона. Получают целевое соединение с выходом 65 т,пл. 230-232 фС., П р и м е р . 30, 2-Тиометил- -метил" О 2-циклопентенон)-3-окси О метился.-эрголин,Повторяют пример 24, но используют натриевую соль 1,3-циклопентан-. диона. Получают целевое соединение с т.нл. 203-205 фС. Выход 64, у П р и м е р 22. 2-Бром-б-метил-Я" (З-бутен-он-метил)-4-оксиметил-эрголин,Повторяют пример 18, но используют 2-бром-б-метил-толилсульфонилоксиметилэрголин вместо 2,6-ди-.метил-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 68 и т.пл. 250-251 С,П р и м е р 23. 2-Хлор-б-метил-(3-бутен-он-метил)-4-оксиметился-эрголин.,Повторяют пример 18, но используют 2-хлор-б-метил-толилсульфонилоксиметилэрголин, Получают целевое соединение с выходом 70 ит.пл. 257-260 фС,П р и м е р 242-Тиометил-б-метил-(3"бутен-он-метил)-. 4-оксиметиц 3-. эрголин.Повторяют пример 18, но используют 2-тиометил-толилсульфонилоксиметилэрголин,. Получают целевоесоединение с т.пл. 196-198 фС. Вы-ход 65.П р и м е р 25. 2-Бром-б-метил-(3-бутен-он)-4-оксиметил-эрго.,25линПовторяют пример 22, но,исполь-зуют натриевую соль формилацетона.Получают целевое соединение с т,пл.108-110 ОС. Выход 55. 30П р и м е р 26. 2-Хлор-б-метил- 1(3-бутен-он)-4-оксиметил 3-эрголин.Повторяют пример 23, но используют натриевую соль формилацетона.Получают соединение с т.пл. 117120 С. Выход 60.П р и м е р 27, 2-Тиометил-б"метил-(3-бутен-он)-4-оксиме"тилЗ-эрголин, 40Повторяют пример 24, но используют натриевую соль формилацетона.-эрголин,Повторяют пример 22, но используют натриевую соль 1,3-циклопентадиона. Получают целевое соединениес т.пл, 216-218 фС. Выход 73. 50П р и м е р 29. 2-Хлор-б-метил-1(2-циклопентенон)-3-оксиметилЗ.-эрголин,П р и м е р 31. б-Пропил-З-бутен-он)-4-оксиметил 3-эрголин,Повторяют пример 20, но используют натриевую соль Формилацетона, Получают целевое соединение с т,пл,122-124 фС. Выход 55П р и м е р 32. 6-.Аллил-Г(З-бутен-он-метил)-4 оксиметил-эрго"лин,Повторяют пример 18, но используютб-аллил-толилсульфонилоксиметилэрголин, Получают целевое соединениес т.пл. 195-199 С. Выход 60.П .р и м е р 33. б-Аллил-Г(2-цикл опентенон ) -З-оксиметил 3-эрголин.Повторяют пример 32, но с использованием натриевой. соли 1,3-циклопентандиона,Получают, целевое соединениес т.пл. 198-200 фС. Выход 70.П р и м е р 34.Гб"Аллил-(3-бутен-он) -4-оксиметил-.эрдолин.Повторяют пример 32, но с использованием натриевой соли формилацетона.Получают целевое соединение с т.пл.118-120 ОС. Выход 60.П р и м е р 35. б-Изопропил- О 3-бутен-он-метил)-4-оксиметил)-эрголин.Повторяют пример 18, но с использованием б-изопропил-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с т.пл. 213-215 ОС.Выход 73.П р и м е р 36. б-Изопропил-(2-циклопентенон)-3-оксиметил-эрголин,Повторяют пример 35, но с использованием натриевой соли 1,3-циклопентандиона. Получают целевое соединение с т,пл. 129-132 фС, Выход 65.П р и м е р 37. 6-Изопропил-.-Г(3-бутен-он)4-оксиметил 3-эрголин.Повторяют пример 35, но с исполь.зованием иатриевой соли формилацетона. Получают целевое соединениес т.нл. 145-148 ОС. Выход 55.П р и м е р 38, 6-.Метил-(8"метакриловой кислоты этиловый сложный эфир)-З-аминометил-эрголин.Смесь 2 г б-метил-толилсульфо"нилоксиметилэрголина и 1 г натриевой соли 6-аминокротоновой кислотыэтилового сложного эфира в 20 млгексаметилфосфотриамида нагреваютпри 80 ОС в течение 7 ч. Реакционнуюсмесь вливают в ледяную воду, осадокотфильтровывают и очищают кристаллизацией из метанола с получением1,2 г целевого соединения с т.пл.160-162 С,П р и м е р 39. 1;б-Диметил-О 3-метакриловой кислоты этиловыйсложный эфир)-8-аминометил,-эрголин,Повторяют пример 38,но с использованием 1,б-диметил-толилсульфо(нклоксиметилэрголива вместо;6-метил-толилсульфонилоксиметилэрголина.1034606 Получают целевое соединение с т.пл.143-145 е С. Выход 55.П р и м .е. р 40. 6-Метил- 1(3-бу- .тен-.он-метил)-, 4-аминометил 1 -эрголин,5Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 4-амино-пентен-она вместо натриевой соли Й-аминокротоновой кислоты этилового сложного эфира. Получают целевое аоедине- О .ние с т.пл. 193-195 фС. Выход 60.П р и м е р 41. 6-Метил-(.(2-циклопентенон)-8-аминометил 3-эрголин,.Повторяют пример 38, но используют. натриевую соль 3-амино-циклопентен-она вместо натриевой соли6-амднокротоновой кислоты".этилового были получены гч 1 юфв по наблюдениям за поведением мьши, которое также дает определение ориентировочной токсичности. после семи дней наблюдений, и по антагонизму к централь 1 ной амфетамин-наведенной гипотермии.Результаты, полученные с некоторыми соединениями, представлены в табл. 1. Таблица 1 Ориентировочная острая токсичность Ымг/кг Амфет аминный антаго"виэм ЕДмг/кг Соединение Ъ 800 200 355/1171) 300 2,5 2,4 400 1Для антагонизма к.центральной амфетамин-наведенной гипотермии соединения были орально введены самцу виши в дозах 0,01-10 мг/кг за 30 мин до интраперитональной инъекции 10 мг/кг сульфата а-амфетамина, Антагонизм к гипотермии оценивали через 60 мин,после введения амфетамина Соединения оказались активными потейциальными .антидепрессантными агентами, как это предсказывалось по их антагонизму к резерпин-наведенной блефароспазме и гипотермии.Испытания проведены в комнатных условиях при постоянной температуре 191 ОС. Случайно выбранные группы самцов мюаи были обработаны соответственно введением соответствуюаих определенных доз (от 25 мг/кг и ниже) испйтуемах соединений, суспендированных в растворителе (ИеФьосе 1) 0,5, 1 мл/100 г живого веса), илитолько растворителя. Через час животные получали интраперитонально инъекцию резерпина (1,5 мг/кг,1 йл/100 г живого веса),.Через 3 ч после нача,ла испытания, т.е. через 2 ч после обработки реэерпином или растворитесложного эфира. Получают целевоесоедйнение с т.пл. 245-247 фС. Выход 45Й Ь и.м е р 42. 1,6-Диметил-20-толисульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с т.пл. 124)126 С. Выход 50.П р и М е р 43, 6-Метил-(1,3-дифенил-пропен-он)-,З-аминометил 3-эрголин.Повторяют пример 38, но используют натриевую соль З-амине,3-дифенйл-пропен-она. Получают целевое соединение с т.пл 145-147 С.Выход 4535П р и м е р 44. б-Метил-1(2,-циклогексенон)-.З-аминометил 3-эрголин,Повторяют пример 38, но используют натриевую соль З-амино-цикло. 40гексен-она. Получают целевое сое- .динениес т.пл. 280-282 фС. Выход 65.П р и м е р 45. б-Метил-(1-ацетил-циклогексен)-2-аминометилЗ"-эрголин. 45Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 2-амина-ацетил-циклогексенЪ. Получают целевоесоединение с т,пл. 212-214 еС. Выход 65 е50П р и м е р 46. 6-Метил-(1-фе.нил-метил-пропен-он)-3-амино-метился-эрголин.Повторяют пример 38, но используют натриевую соль З-амнно-фенил-З.-метил-пропен-она. Получают целевое соединение с т,пл. 150-153 еС,выход 70Соединения, полученные по предлагаемому способу, являются полезнымиантидепрессантами, успокаивающими и 60нейролептическими агентами. Они проявляют:от средней до хорошей анти-пролактиновую и антигипертоническуюактивность. Профили основной успокаи-,вающей фармакологической. активности 65 лем, блефароспазм оценивали но шкалам, предложенным ВцЬ 1 п еФ аХ. Через 2 ч после указанной оценки измерили ректальную температуру животных с по-мошью соответствующей пробы, связанной с пальцевым термометром (еьЬАВЭц-З).В табл. 2 показано, что целевые соединейия оказались оченьактивны1034606 Резерпиновый антагонизм ЕД , мг/кг р,о,Соединения Блефароспазм Гипотермия 355/1228(пример 29) О 3 0 2 200 Составитель И, ФедосееваРедактор О. Половка Техред И,Гайду Корректор Г, Огар Заказ 5651/61 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиап ППП фПатент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 мй в предотврашении рассматриваемыхрезерпин-,наведенных симптомов с ЕДв диапазоне 0,1-10 мг/кг и с оченьнизкой ориентировочнойострой токсичностью. Трициклический антйдепрес;сант имипрамин, используемый в качестве стандартного лекарства, предотвращал резерпин-наведенные блеФйроспазв. и гипотермию с ЕДав диа" пазоне 8,1-18,2 мг/кг и показал на мышах более высокую ориентировочную оструютоксичность.Таблица 2 Ориентировоч;ная остраятоксичность,Ы . ,мг/кг р.о.