Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей — SU 1375130 (original) (raw)

,13751 КОМИТЕТ ССС ЕНИЙ И ОТКРЫ ОСУДАРСТВЕНН О ДЕЛАМ ИЗОБ ВСГГЖлй й, я(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается производных изохинолина (ПХ ), в частностисоединений общей формулы(,) СН где К - н-С(О)ОН; или галоген; Н - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, которые оказывают влияние как антидепрессанты на центральную нервную систему. Цель изобретения - создание новых активных веществ укаэанного класса с другим спектром действия. Их синтез ведут циклизацией соединения формулы". В-О-С(0)- ИН-С,Н+-О-(СН,),-Ы(СН,)-СН(ОН)- С 6 НХ (где В и Х указаны выше) в среде органического растворителя (бензола или галогенированного углеводорода) в присутствии кислого катализа. тора (НСР, НБО ) преимущественно при 5-6 С. Новые ПХ могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, но они но спектру действия отличаются от номифензина, так как не увеличивают спонтанную моторику, например у мьппей и имеют меньшуютоксичность. Терапевтический индекс ПХ в 2-6,8 раз выше номифензина. 3 з.п. Ф-лы, 2 табл.Изобретение относится к способамполучения новых производных изохинолина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, и оказывают осб 5бенно ценное действие на центральнуюнервную систему, и могут найти применение в качестве антидепрессантов исредств лечения болезни Паркинсона.1 ель изобретения - получение новых производных изохинолина, спектрдействия которых отличается от спектра действия структурного аналога -номифензина, обладающего также антипаркинсонным и антидепрессивным действием.П р и м е р 1. Получение 8-(эт оксикарбониламино)-4-(п-хпорфенил)2-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина.Раствор 13,1 г (0,047 моль) 8- 20амино-(п-хлорфенил)-2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина и 300 млбезводного бензола смешивают с раствором 6,8 г (0,0625 моль) этиловогоэфира хлормуравьиной кислоты и 60 мл 25безводного бенэола. Реакционную смесьнагревают 2,5 ч до температуры кипения Флегмы и отгоняют бензол. Остаток растворяют в 10 мл воды, подщелачивают добавлением 10 мл концентрированного раствора гидроокиси алюминия при перемешивании и охлаждениии трижды экстрагируют хлороформомпорциями по 100 мл. Соединенныерастворы хлороформа высушивают надбезводным сульфатом натрия, испаряюти остаток перекристаллизовывают иээтанола. Получают 7,3 г целевогосоединения. Выход 45,6 Х. Белые кристаллы плавятся при 155 С,40,Найдено: СО 66,79; Н 5,89; Н 8,42; 45С 1 10,56,П р и м е р 2. Получение гидрохлорида 8-(этоксикарбониламино)-4(п-хлорфенил)-2-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина. 507,3 г (0,0212 моль) полученногопо примеру 1 основания суспендируютв 50 мл этанола и добавляют 1 О млнасыщенного хлористым водородом этанола при охлаждении. К реакционнойсмеси добавляют эфир и осаждение про-,дукта осуществляется полностью путемрастирания о стенки колбы, Выпавшийпродукт отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 8,1 г целевогосоединения. Выход около 100 Х. Белыйпорошок плавится при 145-150 С(ММ = 381,30)Рассчитано, Х: С 59,85; Н 5,82;М 7,35 р СР 18,60 СР 9,30.СН С,1,О,Найдено, Х: С 59,74; Н 6,06;Б 7,17; СР 18,54 СР 9,21.П р и м е р 3. Получение 8-(этоксикарбониламино)-4-фенил-метил 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.К раствору 5,5 г (0,023 моль) 8 амино-фенил-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина и 50 мл безводногобензола добавляют раствор 3,4 г(0,031 моль) .этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 30 мл безводногобензола. Реакционную смесь нагреваютв течение 3 ч до кипения и бензолотгоняют при пониженном давлении,Остаток растворяют в 5 мл воды, раствор подщелачиваютдобавлением ЗОХного водного раствора гидроокиси натрия и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 50 мл, Соединенныеорганические экстракты высушивают надбезводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из этанола, Получают 3,0 г целевого соединенияБелые кристаллы плавятся при178 С, выход 37,5 Х.(ММ = 346,86),Рассчитано, Х: СО 73,84; Н 7,15;М 9,02.С, Н1 Я 0Найдено,с: СО 73,96; Н 7,51И 8,95.П р и м е р 4. Получение 8-(этоксикарбониламино)-4-Фенил-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.2,6 г (0,01 моль) П-(2-амино-бензил)-1-фенил-метил-амино-этанола растворяют в 30 мл эфира. К раствору добавляют 0,79 г (0,01 моль) безводного пиридина и после этого 1,3 г (0,012 моль) этилового эфира хлор- муравьиной кислоты при энергичном перемешивании и охлаждении. Реакцию проводят при 15 С, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в 30 мл воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют эфиром порциями по 100 мл. Соединенные эфирные экстрак 137513 Оты высушивают над безводным сульфатомнатрия и испаряют при пониженном давлении. Получают 2,8 г Н-(2-)-этоксикарбониламино(-бензил-)-1-Фенил метиламино-этанола. Полученное желтовато-белое масло в последующейстадии можно использовать без очистки.2,8 г указанного маслянистогоостатка растворяют в 40 мл дихлорметана и раствор при 5-6 С в течение30 мин при охлаждении и перемешивании выливают в 15,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционнуюсмесь продолжают перемешивать приэтой температуре еще 20 мин и выпивант в 60 г льда. Смесь подщелачивают добавлением ЗОХ-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении 20и переменивании и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 80 мл.Соединенные органические Фазы высушивают над безводным сульфатом натрия ииспаряют при пониженном давлении. 25Получают 2,3 г желтовато-белоготвердого вещества. После перекристаллиэации из этанола получают 2,0 гоцелевого соединения. Т174 С. Выход 64,5%. Белые кристаллы.П р и м е р . 5. Получение 8-(бетоксикарбониламино)-4-фенил-метил 1,23,4-тетрагидроизохинолина.2,4 г (0,1 моль) 8-амико-Фенил 2-метил,2,3,4-тетра-гидроизолинарастворяют в 1 ОО мл безводного бензо - 35ла, после чего добавляют раствор1,4 г (0,012 моль) бутилового эфирахлормуравьиной кислоты и 10 мл безводного бензола и реакционную смесь40нагревают в течение 2 ч до температуры кипения. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды со льдом и подщелачивают концентрированным растворомгидроокиси аммония до рН 9. Бензоль 45ный слой отделяют, водную Фазу дважды экстрагируют бензолом порциямипо 20 мл и соединенные бензольныерастворы высушивают над безводнымсульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся оран 50жевое масло два раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,8 г0целевого соединения. Т 106 С,Выход 52,9 Х. Белый порошок плавитсяпри 106 С, 55(ММ -" 338,454)Рассчитано, Х С 75,43; Н 6,63,Б 8,37. Сг 1111.ОНайдено, Е: С 75,19; Н 6,44;Ю 8,57.П р и м е р 6. Получение 4-Фенил8-(р-хлорэтокси-карбониламино)-2. -метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина,3,5 г (0,015 моль) 8-аминоФенил-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 100 мл безводного бензолапосле чего добавляют1,28 г Э 0,016 моль безводного пиридина. По каплям при комнатной температуре при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 2,14 г(0,015 моль) а -хлорэтилового эфирахлормуравьиной кислоты. Реакционну осмесь, перемешивают один час при комнатной температуре, выливают в 50 млводы со льдом, органический слойотделяют и водную фазу три раза экстрагируют бензолом порциями по30 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульФатом натрия и йспаряют при пониженном давлении досуха. Получают 4,5 гжелтовато-белого вещества. После двукратной перекристаллизации из этанола получают 2,7 г целевого соединения. Выход 527.Белые кристаллы плавятся при 154 С.(ММ = 344,854).Рассчитано, Х: СО 66,18; Н 6,14;И 8,12 СР 10,28,С,йСЩ,О,Найдено, 7.: СО 66,29; Н 6,24;М 8,101 С 10,38.П р и м е р 7. Получение 8-(бензилоксикарбониламино)-4-фенил-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.4,6 г (0,02 моль) 8-амино-фенил-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола и по каплям добавляют6,2 г 902-ного бензилоксикарбонилхлорида (5,2 мл, 0,03 моль) по каплям при 18 С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, после чего разлагают150 мл ледяной воды и при охлаждениильдом подщелачивают 307,-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл). Бензольную Фазу отделяют, водный слойэкстрагируют 2150 мл бензолом, раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют, Остаток смешивают с 150 мл эфира, охлаждают,выпавший продукт отфильтровывают ипромывают холодным эфиром. Желтовато-белый порошок (4,7 г Т 142 а1 О 30 Соединения, полученные согласно . предлагаемому способу, входят в,состав Фармацевтических препаратов, которые в качестве активного вещест ва содержат одно или несколько соединений общей формулы 1 или фармацевтически пригодную соль и их инертные нетоксичные, твердые или жидкие фармацевтические носители. 50Фармацевтические препараты могут находиться в твердой форме для ораль- ного применения, например таблетки, капсулы, драже, растворы, эмульсии, суспензии и прочие или в Формах для 55 парентерального введения, например для инъекций, Фармацевтические препараты могут содержать обычные инерт 146 С) перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,6 г целевого соединенияВыход 40 Х, Белые кристаллы плавятся при 1 47-148 С.(ММ = 372,474).Рассчитано, %: С 77,39; Н 649; И 7,50.ГаюН И,ОНайдено,: С 77,50; Н 6,78; Н 7,70,2,4 г (0,0064 моль) указанного основания суспендируют в 70 мп эфира, добавляют раствор 0,75 г (0,0064 моль) малеиновой кислоты и 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и охлаждают до 0 С, Выпавший продукт отфильтровывают, промывают смесью 1:9 этанола и эфира и перекристалли зовывают из этанола. Получают 2,4 г малеата 8-(бензилоксикарбониламино)- 4-фенил-метил,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Выход 79%. Белый порошок плавится при 166-167 С. 25.Найдено, Х: С 68,76; Н 5,95; И 5,82.Новые соединения общей Формулы 1 и их фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли обладают ценными фармацевтическими свойствами и оказывают особенно ценное действие на35 центральную нервную систему Указанные соединения общей формулы 1 могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни 40 Паркинсона. ные твердые или жидкие носители,например тальк, крахмал, стеаратмагния, карбонат магния, карбонаткальция, воду, спирты, полиалкиленгликоли и пр. Препараты могут содержать обычные Фармацевтические вспомогательные вещества, например смачивающие, дезинтегрирующие средства,средства для придания вкуса и пр.Фармакологическая активность предлагаемых соединений доказана следующими опытами1. акутная токсичность, Б.с. после96-часовго периода наблюдения изме-ренное Ы значение;2. доза Б с которая тормозиткаталепсию у 50% мышей, вызванную.13 мкмоль/кг дозой галоперидола;3. наименыпая доза х п., котораяувеличивает или сникает смертностьмышей;44, доза Б.с., которая у 50 Х мышейтормозит каталепсию, вызваннуюдозой 110 мкмоль/кг тетрабеназина;5доза Б.с., которая у 50 Х мышейпредотвращает птоз, вызванный дозой79 мкмоль/кг тетрабеназина.6. наименыпая доза Б.с., котораятормозит у мьппей снижение ректальнойтемпературы, вызванной дозой1,6 мкмоль/кг резерпина;7. Наименыпая доза ,ч для кошек,которая повышает действие допамина,действующего на кровяное давление имигательную перепонку;8. наименыпая доза Б.с. у крыс,вызывающая стереотипность;9. доза для крыс, вызывающаяосле электролитического пораженияБиЪз 1 апЬха пдга характерное поведение;10. доза, которая вызывает у крыспосле четырехдневной обработки0,073 мкмоль/кг сестрадиола овериэктомизированных за три недели до этогосигнификатное снижение профилактического отраженияПрименяли следующие испытуемыесоединения:Соединение А - продукт по примеру 1и известное для сравнения соединениеномифензин, - 8-амико-фенил-метил,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.Результаты испытаний сведеныв таблице,Акутную токсичность определялина мышах, Опыты 2-6 также проводилина мышах..е.йНйих фармац тивных со Х - водор В - низший втически приемлемых адд или галоген;алкил р д Спектр действия соединений в соответствии с предлагаемым изобретением отличается от спектра действия номи фензина. Соединения общей формулы 1 не превышают спонтанную моторикумышей. Напротив, номифензин обладает увеличивающим спонтанную моторнку . действием. Отсутствие этого амфитаминарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным.Соединение А отличается терапевти- г ческими свойствами, обладает значи- подвергаю тельно меньшей токсичностью и боль- кислого шей активностью, чем номифензин. че Терапевтический индекс соединения А в различных опытах был в 2-6,8 раз больше, чем соответствующие значения 40 ло номифензина. кПри сравнении действия антигалоперидола: типа допаминерга и действия антитетрабеназина, указывающего на антидепрессивное действие, можно 45 установить следующее: 4. СЧастичное значение ЕВ столбца 2 и й с 4 в случае соединения А является 5-6 И де Х и Вимеют указаннциклиз ации Втализатора в начения и тви е органи ского растворителя2, Способ по п.1, и й с я тем, что го катализатора ис о и качестве к льзуют сер ислоту.3. Спосощ и й с я по п.1, о ем, что в створителя анный углев ю -и ачестве орга. поль ническогогалогениро ород л и пособ по п.1, о я тем, что пр С. а ю водя есс щ и при В опыте 3 были приняты следующиеобозначения: + - повышение моторики; - снижение моторики. 5Опыты 7-10 проводили на крысах.Испытуемые соединения 2,8,9 и 10 пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга потенциально - средство 10 для лечения болезни Паркинсона)Испытуемые соединения 4,5,6 и 7 показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т потенциальное антидепрессивное де ствие.В таблице в качестве вещества для сравнения приводят номифензин. Это известное лекарство обладает антипар" кинсонными и антидепрессивным действием наибольшим (55:13 = 4,2). Это указывает на то, что это соединение вызывает относительно более сильное антидепрессивное действие, чем антипаркинсонное. Это значение в случае номнфензина (1,6) также является большим.,Формула из обретенияСпособ получения производных изохинолина общей формулы отличающиися тем, чтсоединение общей формулы 11,6 1,4 42 2 42 Ю)я 5 - отяоаеняе аффективной довм яог 2 яа эффектявяур дов ев оставитель Г.Жуковаехред Л.,Сердюкова Корректор А,Обручар тор Ю.Серед аз 623/ роиэводственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектна Тираж 370 НИИПИ Государствен по делам изобрете 035, Москва, Ж,Подписное комитета СССР открытий ская наб., д.4/5

Смотреть

Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей