Способ получения 11 -гидроксистероидов прегнанового ряда — SU 1447826 (original) (raw)
(50 4 С 07 Л 5/00 ТЕЛЬСТВ К АВТО оахим де Ие рейне СИ". ещенныхнияового ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР САЙКЕ ИЗОБ(53) 547.689.607(088,8) 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-ГИДР СТЕРОИДОВ ПРКГНАНОВОГО РЯДА 57) Изобретение касается э тероидов, в частности полу 1 Р-гидроксистероидов прегн90447826 А 1 ряда, имеющих в положении 16,17 или21 оксигруппы, а в положении 9 можетбыть фтор, и являющихся полупродуктами в синтезах высокоэффективных лекарственных средств, например гидрокортизона, преднизолона и др. Цельизобретения - создание способа получения укаэанных веществ из другихисходных соединений. Синтез ведутнз 11-ацетилоксистероидов, имеющихв положениях 16,17 или 21 защищенныеоксигруппы в виде алкоксивиниловых,галогенметиллитиловых или дигидропираниловых эфиров, а в положении 9 может быть Фтор. Эти соединения лодвергают сначала щелочному гидролизу, азатем кислотному с помощью НС 1, Этиусловия предотвращают необратимоеповреждение сольволизочувствительныхгрупп, 1447826Изобретение относится к способуполучения 11-гидроксистероидов из11-ацилоксистероидов, содержащихкроме 113-ацилоксигруппы по меньшей5мере одну чувствительную к сольволизугидроксигруппу. Стероиды с 113-гидроксигруппой являются очень ценнымиполупродуктами для синтеза особоэффективных лекарственных средствили сами по себе являются высоко"эффективными веществами,Некоторые кортикоиды - гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, декса,метазон, б-метилпреднизолон, беклометазон или флюоцинолонацетонид, все вмолекуле наряду с чувствительной боковой целью гидроксиацетона содержат113-гидроксигруппу и получаются многостадийным способом синтеза. 20Для достижения высоких выходов наотдельных стадиях синтеза часто требуется защита имеющейся уже в промежуточных продуктах 1 Ц 3-гидроксигруппы, как это подробно поясняется,например, в выложенном описании изобретения ФРГ Р 2649097 и широко осуществляется путем превращения 113 гидроксистероидов в триметилсилилок-систероиды. Однако в экспериментахнельзя было не устанавливать, чтолибо реакции силилирования не протекают достаточно избирательно, когдаприсутствует несколько гидроксигруппподобной реактивности, как, например,в 11, 17 Ы,-диолене, либо некоторые35силилоксигруппы, как, например, в21-триметилсилилокси"кетостерои-.дах, недостаточно стабильны также вщелочных условиях сольволиза, хотясилиловым эфирам приписывают щелочеустойчивость. Желательно поэтому применять другие защитные группы, Весьма целесообразным оказывается ацилирование, преимущественно ацетилирование имеющихся гидроксигрупп, как этоизлагается в выложенном описании .изобретения ФРГ Р 2243480 или в Ецгореап Райеп Арр 11 саоп за 9 0004766,кл. С 07 Л 5/00,Преимущество в выходе, котороедостигается при некоторых реакцияхпутем превращения 11-гидроксигруппыв ацетоксигруппу, однако опять ком"пенсируется или превращается в пониженный выход, когда согласно вышепредставленным патентам требуемоев конечном итоге высвобождение 11 гидроксигруппы осуществляют, например, в присутствии чувствительной21-гидрокси-кетогруппировки. Ещегораздо меньше становятся выходы,когда 17,21-дигидрокси-кето- илидаже 16,17,21-тригидрокси-кетогруппировка находится в молекуле, какэто излагается в выложенном описанииизобретения ФРГ Ф 2243480. Близкимявляется способ получения триамцинолона по патенту УБ Ф 3021347 сольволизом 16,17-замещенных метилендиоксисчероидов,Цель изобретения заключается втом, чтобы найти пути выделения 113 гидроксигруппы из ее ацилятов, преимущественно их ацетатов, без разрушения или необратимого повреждения других сольволизочувствительных груп- .пировок.Было найдено, что 11-гидроксистероиды получают из 11-ацилоксистероидов тем, что исходные продукты,содержащие наряду с 11-ацилоксигруппой по меньшей мере одну сольволизо",чувствительную группу, превращают вновые эфиры с открытой цепью или кольцом,затем подвергают щелочному гидролизуи, наконец, путем расщепления эфирной группы или эфирных групп превращают собственно известным способомв свободные стероиды спирты.Кроме того, было также найдено,что 17-гидроксигруппа может остаться без защиты во время щелочного 11 сольволиза,Получение эфиров названного типаосуществляют собственно известнымспособом, например путем присоединения соответствующего виниловогоэфира с открытой цепью или кольцом,например этоксивиниловый эфир илидигидропиран, или же путем превращения с соответствующим м -галоиднымэфиром, при необходимости также диалкилацеталем, в обыкновенных условиях.Эфиры 11-ацилоксистероидов со"гласно изобретению являются новыми,новыми являются и их непосредственные производные продукты со свободной 11-гидроксигруппой,Только для тетрагидропираниловогоэфира производных триамцинолона сосвободной 11 Р-гидроксигруппой англий-.ский патент У 879234 требует другогоспособа получения и другого назначения,В рамках многостадийного синтеза11-гидроксигруппу на подходящем эта 144782 пе синтеза превращают собственно известным способом в ее ацилят, преимущественно ацетат, и передают ее дальше в защищенной форме, чтобы в конце, целесообразно на последнем этапе5 синтеза, опять вьщелить ее путем достаточно сильного щелочного сольволиза после того, как до этого сольволизочувствительные гидроксигруппы были защищены в форме их эфиров названного типа, которые при необходимости можно опять выделить путем кислотного сольволиза.Изобретением впервые становится 15 возможным использование преимуществ, которые представляет защищенная в виде ацилята 11 Р-гидроксигруппа без того, чтобы при вьщелении прймириться с существенной потерей выхода.10П р и м е р 1. Получение преднизолона.а) Образование эфира.1,36 г преднизолон-ацетата растворяют в 272 мл безводного дихлор Ь метана; При перемешивании прибавляют 0,234 г пиридинийтозилята и 1,605 мл свежедистиллированного винилэтилового эфира и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре в ус- З 0 ловиях исключения влаги. Затем реакционную смесь переводят в делительную воронку и последовательно промывают 75 мл насыщенного раствора 1бикарбоната натрия и 75 мл воды. После сушки над сульфатом натрия осуществляют выпаривание досуха в ротационном вакуумном испарителе. Получаемый остаток перекристаллизовывают из ацетона - н-,гексана. 40Получают 1,10 г 17 К-гидрокси- ацетокси-(1-этокси-этокси)-прегна,4-пиен,20-диона, Т.пл. 163 - 166 С; 4 , : 1255, 1630, 1670, 1740,3480 см(КБг)45Омыл ениеК 500 мг 17 с-гидрокси-ацетокси-(1 - этокси-этокси)-прегна,4- диеи,20-диона в 36 мл метанола при перемешивании прибавляют 8,34 мл 2 н раствора едкого натра и. затем перемешивают в течение 3,5 ч при 50 С. По истечении времени реакции реакция омыления завершена.Расщепление эфиров.К получаемому раствору омыления прибавляют 10 мл 2 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при 20 С. Затем нейтрализуют 83-ным.о 64водным раствором бикарбоната натрия и после прибавления 5 мл воды к реакционной смеси выпаривают в вакууме. Во время перегонки осаждается образовавшийся преднизолон. Отсасывают, промывают продукт кристаллизации водой и сушат.Получают 345 мг преднизолона. Т,пл. 221 - 228 С;оДо +100 (с=1, диоксан).П р и м е р 2. Получение триамцинолона.Образование эфира.2,0 г 9 Ы;фтор-ацетоксиЫ 17, 21-тригидроксипрегна,4-диен,20-диона (триамцинолон-ацетат) растворяют в 40 мл дихлорметана, перегнанного над пятиокисью Фосфора, При перемешивании добавляют 0,481 г пиридинийтозилята и 2,36 мл свежеперегнанного винилэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с исключением влаги. Затем реакционную смесь переводят в делительную воронку и промывают 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, Органическую фазу промывают трижды, каждый оаз используя по 25 мл воды. После отделения воды экстракт дихлорметана сушат над сульфатом натрия и в вакууме концентрируют досуха. Образуется маслянистый сырой продукт, который перекристаллизовыва" ют из диэтилового эфира - н-гексана. Получают 2,50 г 9;Фтор)-ацетокси 17 с-гидроксио 21-бис(11-этоксиэтокси)-прегча,4-диен,20-диона. Т.пл. 94 - 96 С; , . : 1233, 1615, 1640, 1675, 1740.Омьление.К 2,5 г 9 Ы.-фтор-ацетоксиК- гидроксиЫ,21-бис(1- этокси-этокси)- прегна,4-диен,20-диона в 50 мл метанола при перемешивании прибавляют 5,2 мл 1 н. раствора едкого натра и затем перемешивают в течение 100 мин при комнатной температуре. По истечении времени реакции реакция омыления завершена.Расщепление эфиров.К получаемому раствору омыления прибавляют 17,7 мл 1 н, соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при 20 С. При этом осаждается уже образовавшийся триамцинолон и качестве белого тонкого осадка. После протекания времени реакции нейтрализуют 8 Х-ным водным раствором бикарбоната5 14478натрия н после добавления 10 мл водывыпаривают реакционную смесь в вакууме до объема 40 мл. Затем продукткристаллизации отсасывают, промываютводой и сушат,5Получают 1,61 г триамцинолона,Тпл. е 261 271 С (Е) 1 еф: +69(сщ 1, диметилформамид).П р и м е р 3. Получение триамцинолона.Образование эфира.2,15 г 9-фторД-ацетоксибф,17 Ы 21- тригидроксипрегна,4-диен 3,20"диона (триамцийолон-ацетат)растворяют в 537 мл безводного ди"хлорметана. При перемешивании прибавляют 0,370 г пиридинийтозилята и3,8 мл свежеперегнанного н-бутилвинилового эфира и перемешивают в те Очение всего 60 мин при комнатнойтемпературе, Затем реакционный раствор переводят в делительную воронкуи органическую Фазу промывают сначала100 мл насыщенного водного раствора 25бикарбоната натрия и затем еще дважды, каждый раз используя по 100 млводы. После сушки над сульФатом натрия в ротационном вакуумном исцарителе выпаривают досуха. Получаютмедленно кристаллизующийся остатокколичеством 3,1 г 9 м-ФторР-ацетоксиЫ-гидроксиЫ 21-бис(1 -н-бутоксизтокси)-прегна,4-диен,20 дионацахес126 О 1615 1630 16701725, 1745, 3500 (СНС 1 ).Омыление.К 3,10 г 9 М;Фтор-ацетоксие"гидроксиК, 21-бис(1 -бутоксиэтокси)-прегна 1,4-диен,20-диона в200 мл метанола при перемешиванииприбавляют 2,80 мл 2 н, раствора ед-.кого натра и затем перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. По истечении времени реакции омы"ление завершено.Расщепление эфиров.К получаемому раствору омыленияприбавляют общее количество 44,4 мл2 н. соляной кислоты и перемешиваютов течение 15 мин при 20 С. Затем ксмеси прибавляют 40 мл 8 Ж-ного раст= .вора бикарбоката натрия, водный раствор ацетата натрия (0,484 г ацетатанатрия НО в 2,7 мл Н 0) и 14,5 млводы, а раствор концентрируют до объ"ема 138,мл. При этом осаждается обра-.зовавшийся триамцинолон. После охлаждения отсасывают, промывают водой и 26 6сушат. Получают 1,43 г триамцинолона. Т.пл. 262 - 267 С;о 4, :+68,5 (с=1; диметилформамид). Спектр ЯМР соответствует ожидаемому соединению.П р и м е р 4Получение триамцинолона посредством хлорметилметилового эфира.Образование эфира.733 мг триамцинолон-ацетата растворяют в 73 мл свежевысушенного дихларметана. К этому раствору при 25 С и перемешивании прибавляют 5 мл хлорметилового эфира, Затем прибавляют еще 9 мл безводного коллидина и оставляют на 2,5 ч при 25 С. Через 2,5 ч при 25 С начинают обработку, прибавляя реакционный раствор к 200 мл насыщенного раствора ацетата натрия, После обыкновенного разделения, дополнительного эксурагирования, промывания и сушки выпаривают в вакууме досуха. Остаток приводят при помощи 4-5 мл ацетона к кристаллизации, а после прибавления 2 мл воды помещают на ночь в холодильник. Отсасывают и получают 11-ацетокси-фтор17-дигидрокси-метоксиметоксипрегна,4-диен"3,20-дион, который в пиридине -0 показывает сигналы ЯМР при о =3,27 (ЗН, з,ОСН ) и 4 ф 77 (4 Нф шф 21 СНя ОСН-ОСНОВ)ррш для вновь поступившей группы.Омыление и расщепление эфиров.Омыление осуществляют пр аналогии с примером 2. Этот раствор, содержащий 250 мг 21-моноэфира, разбавляют в 20 мл метанола, нейтрализуют примерно 0,25 мл 2 М водной соляной кислоты, дальше прибавляют 4,5 мл 2 М соляной кислоты и оставоляют при 30 С до тех пор, нока 21- эфира больше не будет обнаружено способам тонкослойной хроматографии (около 20 ч), Затем нейтрализуют, в вакууме выпаривают досуха, помещают в около 3 мл воды, причем возникает суспензия триамцинолона, из которой триамцинолон выделяют обычным отсасыванием н промывкой.П р и м е р 5. Получение триамцинолона посредством тетрагидропиранилового эфира.Образование эфира.К 400 мг 11-ацетокси-фторМ, 17,21-тригидроксипрегна,4-диен,20-диона прибавляют в 5 мл высушенного диклорметана, 1 мг и-толуолсульфоновой кислоты н 0,7 мл дигидропи20 14478рана. Суспензию перемешивают при комнатной температуре (25 С), пока небудут растворены все компоненты(6-8 ч), затем дают реагировать задальнейшие 3-4 ч и исчезновениеисходного материала контролируют тонкослойной хроматографией. Для переработки прибавляют малое количествораствора МаНСО , промывают водой,органическую фазу сушат и в вакуумевыпаривают досуха, причем получаютмаслянистый остаток, который перерабатывают прямым путем.Омыление,15Остаток предыдущей стадии растворяют в 32 мл метанола, сюда прибавляют 4 мл 2 М едкого натра. 11-0 Ас-.группа будет омылена через 1 ч при23 С, после чего нейтрализуют 2 Мсоляной кислотой.Сольволиз,К раствору, нейтрализованному.как вьнпе описано, прибавляют 3 мл2 М соляной кислоты и оставляют еще 25на 2 ч при комнатной температуре. Затем нейтрализуют раствором ЯаНСО,выпаривают почти досуха в вакууме,опять прибавляют малое количество воды (около 4 мл), помещают в прохладное место и наконец отсасывают и промывают. Получают триамцинолон.П р и м е р 6. Получение гидрокортизона или гидрокортизон-ацетатапосредством 21-моноэфира.Образование эфира.800 мг гидрокортизон-ацетатарастворяют в 170 мл свежеочищенногои абсолютно сухого дихлорметана, Прибавляют 1,3 мл этилвинилового эфираи 145 мг пиридиний-и -толуолсульфоната и дают реагировать в течение40 мин при 25 С. Для переработкибыстро вмешивают 40 мл насыщенногораствора ИаНСОз и наконец разделяютФазы. После обыкновенного дополнительного экстрагирования, промыванияи сушки органическую Фазу выпариваютв вакууме досуха и оставляют на кристаллизацию с ацетоном и гексаном,В качестве 1-й Фракции получают740 мг 11 р-ацетокси-(1 -этоксиэтокси)-17-гидрокси-прегна-ен,20 диона с т.пл. 158 - 164 С, которыйв соответствии со спектром ЯМР имеет 55ся в качестве диастереомерной смесив соотношении 1:1.Омыление и расщепление эфира.570 мг вьппепредставленного 21-эфи-. 26ра-гидрокортизонацетата раство-ряют под защитным газом при 25 Св 44 мл 4 М метанолового раствораедкого кали. Процесс омыления ацетоксигруппы в положении 11 протекаетв течение 17 ч. Затем соляной кислотой доводят до значения рН 1, а возможно осаждающееся вещество сноварастворяют в дальше подаваемом метаноле. Это расщегление эфира протекаетпрактически мгновенно, Для переработки в качестве буффера прибавляютНаОАс и приводят досуха. Остаток помещают в воду и СНС 1 , после обыкновенного разделения, экстрагирования,промывания и выпаривания получают сы"рой гидрокортизон.Ацетилирование в 21-ацетат и изолированиеВьппеназванный сырой продукт оставляют с 3 мл пирилина и 3 мл А О в те очение 3 ч при 25 С, В результатеобыкновенной переработки получаютсырой гидрокортизона ацетат, которыйцелесообразно очищают колоночнойхроматографией и спектр ЯИР которогосовпадает с таковым подлинного материала.П р и м е р 7. Получение гидрокортизона посредством диэфира.Образование эфира,790 мг гидрокортизон-ацетатарастворяют в 170 мл сухого СНС 1,под исключением влаги прибавляют 2 млэтилвинилового эфира на 145 мг пиридиний-и-толуолсульфоната и оставляют при комнатной температуре, Когдаконтроль тонкослойной хроматографиейпоказывает, что между тем образовавшийся моноэфир опять снизился примерно до 6 Х (22-28 ч), начинают переработку, быстро вмешивая 40 мл насыщенного раствора ХаНСО . Обыкновенная дальнейшая переработка разделения, дополнительного экстрагирования,промывания, сушки и выпаривания в ва"кууме досуха дают маслянистый остаток, который в соответствии со спектром ЯМР представляет собой диастерео"мерную смесь 11-ацетокси,21-бис(1-этокси-этокси)-прегна-ен,20 диона,Омыпение и расщепление эфира.913 мг маслянистого остатка предыдущей стадии подогревают с обратнымпотоком под защитным газом с 5 мл0,43 М метанолового раствора едкогокали. Процесс омыления контролируют