6-метилурацил-5-аммоний-сульфат в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила — SU 2000298 (original) (raw)
(5 нз С 07 0 239/60 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТ МОНИЙ ОДНОГ ОКСИПРО Изобретени химических сое ческому соеди монийсульфату Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(71) Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР, Башкирский государственный медицинский институт(73) Институт органической химии Уральского отделения РАН(56) 1. Нцгзт ОегеМ Т, "Аррсатоп о 1 йе ЕЬз регзоИате охубатоп 1 о Йе ргерага 1 оп о 1 5 - Ьубгохуругаблез", Аозтг.СЬет, 1983, 36(6), 1285.2. Авторское свидетельство СССР М 1483358, кл. С 07 О 239/60, 1989.3, Зеленова Л,М. и др. Определение 6- метилурацила в оксиметациле методом ГЖХ, Хим.фарм. журнал 1990, 24(4), стр.77- 79. относится к синтезу новыхинений, конкретно к химинию 6-метилурацил-ам- ормулы Я 0 2000298 С(54) 6-М Е Т ИЛ У РА ЦИЛ-АМСУЛЬФАТ В КАЧЕСТВЕ ИСХ ОСОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗАИЗ В ОДН ЫХ 6-МЕТИЛ УРАЦИЛА(57) Использование: в медицинской химии вкачестве исходного для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила, Сущность изобретения; 6-метилурацил-аммонийсульфат нк-с(о)-с-озо,нн,1 о)о- нн- с-он о,н,нз Реагент 1: 6-метилурацил, реагент 2; твердый персульфат аммония. Окисление ведут в щелочной среде при 40-70 С с последующим подкислением до нейтральной или слабокислой среды (рН 6 - 7) при соотношении 1:йаОН;2:Н 2304, равном 1:4,13 - 4,23:1,48:0,11 - 2,25, выделение фильтрацией с последующей кристаллизацией иэ воды и очисткой его углем. Выход 25 - 30,., 99 - 100-ная чистота. 1 табл. торое может быть использовано в каче стве исходного соединения для получения 5-гидрокси-метилурацила; 5-гидрокси,(3)6-диметилурацила(номер государственной регистрации 9570389);5-гидрокси,3,6-триметилурацила (номер государственной регистрации - 9570689), которые могут быть использованы в медицине в качестве лекарственного препарата. 6- Метилурацил-аммонийсульфат и его свойства в литературе не описаны, номер государственного регистрационного удостоверения от 13 июля 1987 н, М 8057387.Наиболее близким аналогом по строению и назначению является реакционная смесь, состоящая из б-метипурацил-илгидрогенсульфата, б-метилурацила, продукта разложения б-метилурацила и солей аммонийсульфата, натрийаммонийсульфата, получаемая ОегеМ Т.Нцгэт путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (реакция Элбса).Недостаток в том, что использование известной смеси приводит к получению 5- гидрокси-метилурацила с примесью 6-метилурацила.Целью изобретения является изыскание нового соединения - синтона для синтеза оксипроиэводных 6-метилурацила: 5-гидрокси-метилура цила, 5-гидрокси(3)б-диметилурацила, 5-гидрокси,3,6- триметилурацила.Поставленная цель достигается синтезом нового соединения - 6-метилурацил- аммонийсульфата(номер регистрационного удостоверения 8057387 от 13 июля 1987 г,), который получают окислением б-метилурацила твердым персульфатом аммония в щелочной среде при 40-10 С с последующим подкислением реакционной смеси серной кислотой до нейтральной или слабокислой среды (рН 6-7) с выделением смеси солей фильтрацией (60-787.), с последующей кристаллизацией этих солей иэ воды с углем.Целевой продукт получают с 25 - 30 ф,- ным выходом и 99 - 100-ной чистотой и 8-10 смеси 6-метилурацил-аммонийсульфата и 6-метилурацила в соотношении 70:30,Соотношение б-МУ: ИаОН:НСА:Н 2504 соответственно равно 1:(4,13- 4,23);1,48:(0,11-0,25).При уменьшении соотношения 6- МУ:йаОН 1:4,0 и больше 1:4,3 уменьшается выход и чистота 6-метилурацил-аммонийсульфата. При уменьшении соотношения 6- МУ:ПСА меньше 1:1.2 уменьшается выход и чистота целевого продукта, а увеличение соотношения больше 1:1,5 уменьшается выход эа счет окисления целевого продукта и образования примесей (продукт разложения).Гидролиэ чистого 6-метилурацил-аммонийсульфата серной кислотой при 85- 95 С дает 95-110 о -ный выход 5-гидрокси-метилурацила с 99-100%-ной чистотой, не требующий кристаллизации и удовлетворяющий требованиям фармакопеи.Чистота 6-метипурацип-эммонийсульфата доказана методом ТСХ, а также5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 превращением его в 5-гидрокси-б-метилурацил, ЯМР 13 С, ИК- и Уф-спекграми.тП р и м е р 1. б-Метилурацип-аммонийсульфат.В стеклянный аппарат емкостью 80 л,снабженный механической мешалкой, термопарой, обратным холодильником, люкомдля загрузки запивают 16 л дистиллированой воды, присыпают 4560 г (36,156 моль)6-метилурацила при включенной мешалке ик полученной суспензии приливают в течение 30 мин предварительно приготовленный 24 ф 6-ный водный раствор едкого натра5,980 кг (149,5 моля) йаОН в 16 л воды, б 41,263 г/см .В результате реакции образуется густаямасса 2,4-динатриевой соли б-метилураципа.К полученной реакционной массе приперемешивании прибавляют порциями сухой персульфат аммония 12,24 кг (53,637моль) в течение 9 ч, Во время прибавленияперсульфата аммония температура реакционной смеси поддерживается 70 С (не выше), Температура реакционной смесиподнимается до 50-60 С во время прибавления персульфата аммония, Реакционнуюсмесь перемешивают при 60-70 С в течение2 ч беэ нагрева. Температура реакционнойсмеси падает до 40-50 С,После охлаждения реакционной смесидо 40 С медленно приливают концентрированную серную кислоту для нейтрализациищелочи (до нейтральной ипи слабо кислойреакции рН 6-7, лакмусовая бумага (около400 мп). В конце прибавления серной кислоты образуется много пены, поэтому в конценейтрализации прибавление серной кислоты ведут медленно (окопо 30 мин),В результате нейтрализации реакционной смеси серной кислоты в реакторе выпадают кристаллы, иногда до нейтрализации.Реакционную смесь осгавляют на ночь илиохлаждают до 20 С, а затем сливают приперемешивании самотеком в нутч-фильтр;выпавшие кристаллы отфильтровывают,промывают ацетоном (2 х 2 п), сушат на воздухе ипи в вакуумном сушильном шкафуВСШв течение 4 ц при 50" /50 мм рт.ст. иполучают 5,3 кг (61,3%) серовато-желтыхкристалловПерекристаллиэация, В стеклянный реактор емкостью 20 и снабженный эмеевиковым холодильником, термостатом длянагрева, термопарой, заливают 15 л дистиллированной воды, засыпают при перемешивании 5,3 кг (22.156 моль)6-метипурацип-вило гйсульфата, полученного выше, и 400 г актиоироаанного угля марки КАЛ йоши. Рюц . ную смесь2000298 О А с ЦРз 1," Он П р и м е р 17, 2,4.5окси)б-метилурацил. с(триметилсили 5-гидрокси 0 мл ДЫОА абминотриметинагревают 10иэ гомогенноритель в вак5 100"/4 - 5 мм 6-метилура с и 2.05 г(0 лсилана. Рчпри 70 С го раствор ууме маслян и получают цила, прили 014 моль) д еакционную и 10 ч приа отгоняют ого насоса 1,2 г(96 вают 3 иэтилвсмесь ОООС и раствопри Тб 100 бу емкостью 20 ой и обратным рубкой в токе0,0035 моль) перемешивают и нагревают до кипения, кипятят 30 мин, затем горячий раствор самотеком спускают в нутч-фильтр, отфильтровывают в вакууме нерастворившиеся кристаллы и активированный голь, а горячий раствор спускают в кристаллиэатор, охлаждают до 15 - 20 С в течение 8 ч при перемешивании, охлажденную массу сливают в нутч-фильтр, выпавшие кристаллы отфильтровывают через бельтинг, промывают ацетоном (2 х 1 л), сушат на воздухе в течение 3 ч, а затем в вакуумном сушильном шкафу при 50/50 мм рт,ст. и получают 2,46 кг (28,44 ) 6-метилурацил-аммонийсульфата.По данным ТСХ чистота последнего составляет 99 - 100 О, Сухой 6-метилурацил- аммонийсульфа: просеивают - на виброси 1 е Гфчерез капроновое сито и отправляют потребителю.Найдено, : С 25,15; Н 3,81; й 17,56; Я 13.36,Яюлакс 267,4 Лнян 209 0Водный маточный раствор кристаллизации направляют в испаритель, отгоняют воду до 3 л, куб охлаждают, отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают ацетоном (2 х 0,5 л), и получают 1,1417 кг смеси, состоящей по данноТСХ 707 ь - 6 л, илурацил-а 1 монийсульфата и 30( 6-ме. илурацил О 7992 кг (5 62 моль) б-метилурацил-амлонийсульфата (9,84) и 0,3425 г (2,72 лаваль) б-метилурацила (7,5%ИАналоги ные результаты получены в аппарате емкостью 20 ч, а также в 3- и 5-литровых колбах,8 круглодонную кол мл. снабженную насадк холодильником с х/к т аргона загружают 0,5 г Аналогично примеру 1 приведено 15опытов б-метилурацил-аммониисульфата,которые даны в таблице. Из таблицы видно, что лучшие результаты б-метилу 5 рацил-аммонийсульфата получаютпри соотношении б-МУ:йа О Н: П С А: Н 25 О 4=1:(4 - 4,3)::(1,2-1,5):(0,11-0,5),Для доказательства чистоты б-метилу 10 рацил-аммонийсульфат подвергали гидролиэу.П р и м е р 16. В трехгорлую колбуемкостью 1000 мл, снабженную механич:- ской мешалкой, обратным холодильником,15 капельной воронкой загружают 53,0 г (0,22моль) б-метилурацил-аммонийсульфатэ,приливают 300 мл воды, включают мешалкуи нагревают до температуры 80 С (продуктрастворяется) и при этой температуре при 20 ливают 23,5 мл концентрированной сернойкислоты 43,1 г (или 0,44 моль) в течение10-15 мин. После полного прибавления серной кислоты выпадают кристаллы реакционную смесь перемешивают 20 мин,25 охлаждают, отфильтровывают 5-гидроксиб-метилурацил, промывают(2 х 50 мл) холод-ной водолг до нейтральной реакции, а затемкипятят со спиртом (200 мл), отфильтровывают горячим и получают 29,6 г (957 ь) 10030 ной чистоты, т.пл. 320 С(с раэл.).Найдено, : С 42,01; Н 4,00; М 20,00;ОМУ 98,93 методом титрования, Вычисленодля С 5 Нбй 20 з, : С 42,20; Н 4,20: й 19,70.Соотношение б МУ-АС: Н 2504-1:2.35 Чистота 5-гидрокси-метилурацила была доказана путем перевода в 2,4,5 трис(триметилсилилокси)-6-метилурацил иГЖХ последнего показала один пик.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ик.спектр 1 р, смп): 1130 О ОН 155 1Чслг): ной чистоты светло-коричневой жидкости, которая на воздухе гидролизуется, при стоянии кристаллизуется, т,кип. 136 - 138/2 мм.Найдено, : С 46,75; Н 8,50; й 7,53; Я 23.00. Вычислено для С 14 НзоМ 2310 з, : С 46,88; Н 8,43; М 7 81; 5123,50; 0 13,38.Спектр ЯМР С: (22,5 МГц, СДСз): -0,17 к, -0,05 к, +0,11 к (3-09 Мез); 18,42 к (Ме), 131-60 с; 154,90 с; 158,53 с; 159,88 с (Сг, С 4, С 5. Сб),Ик-спектр ( м, см ) жидкая пленка: 1030 (9-0-С), 760-830 1250-1280, 2840 (ОСНз).Полученный чистый 6-метилурацил- аммонийсульфат позволил получить 5-гидрокси-метилурацил с 99 - 100-ной чистотой, не требующий кристаллизации и 95-1007(5-ным выходом.6-Метилурацил-аммонийсул ьфат является синтоном для получения разнообразных биологически активных веществ, синтез которых затруднен из других соединений,Получение 5-гидрокси-б-метилурацила в условиях метода И.В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капепьной воронкой загружают 4,00 г(0,1 моль) едкого натрэ заливают 100 мл воды. включают мешалку. После охлаждения полу"енного раствора до 30 С присыпают 23,9 г (0,1 моль) 6-метилурацил-аммонийсульфата, перемешивают 10 мин при этой темпеГзтуре, а затем реакционную смесь охлаждают до -2 С и при этой температуре прибавляют по каплям. в течение 10 мин 12,6 г (0,1 моль) (10 мл) диметилсульфата. После полного прибавления диметилсульфата охлаждение убирают, перемешивают без нагрева 2 ч, а затем нагревают водяную баню до 100 ос и при этой температуре перемешивают 2 ч и оставляют на ночь. На следующий день кристаллы отфильтровывают на шоттовской воронке, проплывают водой (Зх 40 мл), ацетоном (2 х 40 мл), подтягивают вакуум насосом и получают 13,1 г (84) 5-гидрокси-б.метилурацила.мало растворимого в воде, нерастворимого в органических растворителях, т.пл. 318 С.Найдено, ; С 42,46; Н 4,00; ч 19,32;ОМУ 98,76. Вычислено для С 5 Нь 1120 з, 7 ь: С 42,28; Н 4,26; й 19,71; 033,78. 1260 (СО-йН); 1815 (-С"0): 1 гЯпУСНз). 1660, 3100; Я Я.-С 1660 (Г 4 Н-СО-МН), 3260 (-ОН).ЯМР Н ( д, м,д,. 020);1,99 (с, ЗН, С 6-СНз); 4,75 (с, 2 Н, СН=СН).В результате проверки двух методов нами установлено. что: обработка 6-метилурацил-аммонийсульфата серной кислотой при соотношении б-МУ 5.ЛС: Н 2504, равным 1:2, при температуре 85-95 С в течение 1 ч дает 957 ь выход и 99-100 -ную чистоту 5-гидрокси-б-метилурацила, не требующий кристаллизации и удовлетоорягощий требованиям фармакологии.Обработка б-метилурацил-аммонийсульфата в водном растворе щелочи диметилсульфатом при температуре -2 С в течение 1 ч с последугощим повышением темпера 1 уры до 95-100" С и перег 1 ешиоан 1 ием при этих условиях 4 ч при соот 1 гошении б-МУ-АС:МаОН,ОМС.=1:1;1 получают 5- гидрокси-б-метипурацип с выходом 84% и 997.-ной чистоты.В условиях методапроведен синтез 5-гидрокси(3),б-диметипураципа (регистрационный номер 9570589 от 5 января 1990 г. и 5-гидрокси,3,6-триметипураципа (регистрационный номер 9570689 от 5 января 1990 г.).5-Гидрокси,(3),б-диметипу, ацил.В трехгорпую колбу емкостью 1000 мп, снабженную механической мешалкой обратным холодильником, капепьнсй воронкой загружают 78,22 г (0,327 моль) 6-метипурацип-аглмонийсупьфатта и к нему приливают приготовленный и охлажденный до б С раствор едкого натра 52,4 г (1,31 моль) йаОН о 300 глп волы и при этой температуре после полного растворения б-метилурацил-аммонийсупьфата прибавляют по каплям о течение 1 ч 165,2 (1,31 моль) или 124 мл диметилсупьфата. После полного прибавления диметипсуп 1,фата водяную баню нагревают до кипения и перемешивают при этой температуре 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают выпавшие кристаллы на шоттовской воронке, промывают хлороформом (2 х 100 мл), водой (4 х 50 мл) до нейтральной реакции, ацетоном (2 х 50 мп) и получают 2 б,8 г (52,5 ф 1) 5-гидрокси(3),б-диметипураципа с т.пл.270 С, мало растворимого е воде и не растворимого в органических растворителях, Соотношение б-МУ- АС:йаОН:ДМС=1,4;4,Найдено,: С 45,95; Н 5,10; М 17,80; ОМУ 98 . Вычислено дпя С 61-в 1120 з, с : С 46,15; Н 5.16; М 17,94; 0 30,74. М.в, 156,14.ИК-спектр ( 11, см ): 1096-1256:0ОЙ 1 НфН 45 50 1376 ( д" СНз); 1604, 1680, 1720 (Чс-ю): 1528 (Чси+ д ин); 3144 (Чин); 3226, 3248 (2 Чси);3328 (ОН); 2856, 2880, 2928 (Чс-с, Чалиф.сн).По данным ТСХ 5-гидрокси(3),6-диметилсульфат не имеет примеси 5-гидрокси- метилурацила.5-гидрокси,3,6-триметнлурацил.В трехгорлую колбу емкостью 2000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, эагружают 119,6 г (0,5 моль) 6-метилурацил-аммонийсульфата и к нему приливают приготовленный и охлажденный до 15 С раствор едкого натра (200 г (5 моль) йаОН в 500 мл воды).После полного растворения 6-метилурацил-аммонийсульфата прибавляют по каплям в течение 1,5 ч 630,6 г (5 моль) или 474 мл диметилсульфата. После полного прибавления диметилсульфата водяную баню нагревают до кипения и реакционную смесь перемешивают при этой температуре 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, вливают 200 мл хлороформа, перемешивают 10 мин, кристаллы отфильтровывают на шоттовской воронке, промывают водой до нейтральной реакции по лакмусу (4 х 50 мл), ацетоном (2 х 50 мл), сушат в вакууме водо- струйного насоса и получают 8,0 г,О Я,) 5-гидрокси(3),б-диметилурацила с т,пл.270 С.Маточный раствор после отделения христаллов экстрагируют хлороформом (5 х 200 мл), хлороформ отгоняют и получают 80 г (93 ь) 5-гидрокси,3,6-триметилурацила с т,пл. 183 - 185 С.Найдено, 6: С 49,22; Н 5,94; й 16,53; ВЫ=0,78. Вычислено для С 7 Н 1 ой 20 з, ,ь: С 49,40; Н 5,92; М 16,46; О 28,24. М.в. 170.1694. хорошо растворим в воде, хлороформе, спирте, ацетоне, бенэоле, мало растворим в эфире, нерастворим в гексане.Соотношение 6-ИУ-АС:МаОН:ДМС= "1:10:1 О.ИК-спектр ( м, см )1: 1082, 1088, 1104, 1230, 1264, 1296 (Чсм); 1376 ( д СНз); 1626, 1644. 1696 (Чс-о, М-С); 1088-1230 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 3336 (ОН), 2856, 2880, 2928, 294, 2952 (Чс-с и алиф.СН). ЯМРН ( д,д., СОСз, ТМС):2,288 (с, ЗН, С=-СНз); 3,408 3,419 (сс, 6 Н, -Й-СНз).ЯМР зС (СОСз):159,99 (С,С 4=-0). 150,33 (с, С 2=0), 130,36 (с. "С 6 СНз), 129,18 (с, =С 5 ОН), 31,72 (кв, СНзйз), 28,53 (кв, СНз-М 1);12.53 (кв, СНЗСв=),Таким образом, исходя иэ нового химического соединения, а именно 6-метилурацил-аммонийсульфата, при гидролиэе серной, хлорной, соляной кислотами можно получить только 5-гидрокси-б-метилурацил, а при обработке (6-метилурацил-аммонийсульфата) в водном растворе щелочи диметилсульфатом при температуре 6 С в течение 1 ч с последующим повышением температуры до 95 - 100 С и перемешиванием при этой температуре в течение 4 ч при соотношении 6-МУ-АС:йаОН:ДМС, равном 1:4:4, получают 5-гидрокси- (3),6-диметилурацил с выходом 52, при соотношении 6-МУ- АС:МаОН:ДМС:10:10 получают 5-гидрокси,3,6-триметилурацил с выходом 93 и при соотношении 6-МУ- АС:йаОН:ДМС 1:1:1 получают 5-гидрокси-метилурацил с выходом 84,Считаем, что 6-метилурацил-аммонийсульфат является ценным, оригинальным исходным соединением для синтеза 5-гидроксиурацилов - 5-гидрокси-метилурацила; 5-гидрокси(3),6-диметилурацила;5-гидрокси,3,6-триметилурацила, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.Формула изобретения 6-Метилурацил-аммонийсульфат фор- мулы в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила.2000298 Велтаттеатцию Поьтфлео ПСА Вода, л Ма ОН Вода, л МЧ моль моль Продалжеиие таблицы Соотиошеиие МУ: НаОН: ПСА: Н,0 ,0 ,0 мосью 6.МУ оставитель В, Волковаехред М.Моргентал Корректор С. Лисина Редактор Т. Пилипенко Тир Заказ 306 Ж ПодписноеНПО "Поиск" Роспатента осква,Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издатель Патент". г, Ужгород, чл Гат ври 1 я, 10 ский комбинат " 1 2 3 46 7 Ь 9 1 О 11 12 1 Э 115 4560 63.0 63,0 63,0 63,0 63,0 Я,О 4560 4560 4560 4560560 36,1 Ь 3.96 0,5 0,5 0,5 0, 0,5 0, 36.16 36.16 36.16 36.1 Ь Э 6,1 Ь 36.16 36.16 05 9,0 6,0 9,2 9, 1 1.3 1,2 500 0 Ь.О 2,0 0,250 0,370 0.500 0.620 0,75 0,66 1 Ь,О 16,0 16,0 16,0 ,1 Ь,О 16,0 16.0 5980 677 Ю 60 70 60 96 112 786 5973 Ы 18 6045 5973 6116 6045 1:4,13:1,480,2 1:4.26.1.5:0.5 1:2,0:1,2:0,34 1:3.0:1,2:0,30 1351,20 Э 5 1:4,0:1,2:0,361:4,8:1.2:0,42 1:5,8;1,2 05 1:4,0 1,3:0,26 :4,3:1,48:О, 1 :4,23:1,48.0,25 ;4,16:1,46.0,18 ,4. 13: 1,480,1 123148025 :4,18.1 48.0.18 149,50 16,9311,5 1,75 2.0 2,4 2,8 144.64 149,34 152,95 151,14 149,34 152,95 151,116,0 2,0 0.25 0,37 0,50 0,62 0,75 0.6 Ь 1 Ь,ОО 16,0 1 Ь.О 16.0 1 Ь,О 16.0 16.0 122 Ю 1360 136,9 136,9 136,9 1 Э 6,9 1 ЭЬ,9 136,9 10727 122 М 12240 12240 12240 12240 12240 Я,64 0,60 0,60 0,60 0,60 0.60 0.60 47,0 ЬЭ.Ы 53.Ы Я,Ы 53.64