Способ получения производных 1, 5, 10, 10а-тетрагидротиазоло 3, 4-визохинолина или их оптических изомеров или кислотно аддитивных солей — SU 635874 (original) (raw)
635874 15 50 где Хь Х, и Х, имеют указанные значения;Е - галоген или оксисульфонилоксигруппа.Реакцию обычно ведут в присутствии гидрата окиси натрия или калия при комнатной температуре,Соединения общей формулы (И) полунчают путем воздеиствия минеральной ки 60 слоты на соединение общей формулы хдсульфоната, реакцию осуществляют в основном органическом растворителе, таком как пиридин.Соль общей формулы (11), где К 1 - хлор, а У - ион хлористого соединения, получают путем воздействия хлорирующего агента, такого как фосген, пятихлористый фосфор, тионилхлорид или оксалилхлорид, на 1,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-6 изохинолин-тиокетон общей фор- О мулы Где Хь Х 2 и Хз имеют указанные значения.Обычно реакцию осуществляют в средеорганического растворителя или в смесиорганических растворителей, такой каксмесь толуол-тетрагидрофуран (ТГФ), при0 - 70 С,Соль общей формулы (11), где К 1 -тиоалкил или тиобензил, а У - ион йодистого соединения, сульфата, тетрафторбората или фторсульфоната, получают путемвоздействия реакционно-способного сложного эфира общей формулыК - 2, (Ч)где К 2 - С - С 4-алкил или бензил;ЗОУ, - остаток реакционноспособногосложного эфира, такой как йодили алкоксисульфонплоксиостаток;или путем воздействия тетрафторборататриэтилоксония или метилфторсульфонатана соединение общей формулы (1 Ч).Обычно реакцию проводят в присутствии органического растворителя, такогокак метиленхлорид, или без него при комнатной температуре,Производное тиазолизохинолина общейформулы (1 Ч), где Хь Х, и Х, имеют указанные значения, за исключением того случая, когда Х, - циан, получают деиствием45сероуглерода в щелочной среде на 1, 2, 3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы где Х Х и Х, имеют указанные значения,При получении соединения общей формулы (И), где Е - оксисульфонилоксигруппа, воздействуют серной кислотой в водной среде при - 100 С или в среде органического растворителя (например, диметилформамида) в присутствии дициклогексилкарбодппмида при комнатной температуре.При получении соединения общей формулы (И), где Е - бром, воздействуют 48% -ным водным раствором бромистого водорода при температуре кипения (с обратным холодильником) реакционной смеси,При получении соединения общей формулы (И), где Е - хлор, воздействуют тионилхоридом в среде органического растворителя, такого как насыщенный хлороформ в хлористоводородном газе (с обратным холодильником), и выделяют полученное соединение в виде хлоргидрата.Соединения общих формул (1 Ч) или (И), где Хз - нитрогруппа,;получают путем нитрования соединений общих формул (17) или (И), где Х, - водород.Обычно нитрование ведут с использованием азотной кислоты в присутствии серной кислоты при - 20 С, или действием фторбората нитрония в ацетонитриле при комнатной температуре, или действием нитрата натрия в трифторуксусной кислоте при комнатной температуре. Полученные изомеры можно разделить,Соединение общей формулы (1 Ч), где Х, - циан, Х, и Х, имеют указанные значения, получают из соединения общей формулы (1 Ч) где Х, - нитрогруппа.Соединение общей формулы (1 Ч), где Х, - нитрогруппа, получают из соединения общей формулы (1 Ч), где Х, - водород,Соединения общей формулы (И 1) получают путем восстановления 1,2,3,4-тетра гидроизохинолина общей формулы где ХХь Х, имеют указанные значения;Кз - водород или С 1 - С 4-алкил;пли его соли.В случае, когда К, - водород, восстановление, предпочтительно, осуществляют в присутствии алюмогидрида лития в ТГФ при 20 - 70 С,В случае, когда К, - С 1 - Сл-алкил, восстановление ведут, предпочтительно, с помощью боргидрида щелочного металла, такого как боргидрид натрия, в органическом растворителе или в водноорганической среде, такой как смесь метанол в во, при температуре от 10 С до температуры кипения, с обратным холодильником.Для получения соединения оощей (рормулы (И 1), где Х, - нитрогруппа, предпочтительно использовать сложный эфир (Кз -- алкил) ц восстановление проводить в условиях, определяемых наличием ннтрогруи и ы.Соединение общей формулы (И 11), где Кз -- С, - Сз-алкнл, получают путем этерификацин соединения общей формулы (И 11), где Яз - водород. 10Соединения общей формулы (И 11), где Йз - водород, Хь Х, имеют указанные значения, Хз - водород, получают из фенилаланина общей формулы153Х, . СО 0 Н (1 Х)у %г20где Х Х, и Хз имеют указанные значения.Когда используют феннлаланин общей формулы (1 Х) в форме Хто соединение общей формулы (1) получают в виде формы 5. 25Когда используют фенилаланин общей формулы (1 Х) в форме О, Е, то соединение общей формулы (1) получают в виде фор- мыР,5.Когда цспользуют фенилаланнн общей 30 формулы (1 Х) в форме О, то соединение обц,ей формулы (1) получают в виде формы Й.Соединешгя общей формулы (И 1) или (И 11), где Хз - нитрогруппа, получают пу тем нитрования соединений общей формулы (И 1) или (И 11), где Хз - водород.Обычно реакцию нитрования ведут в присутствии смсси азотная кислота - сер. ная кислота при - 20 С или в присутствии 40 смеси нитрат натрия - трифторуксусная кислота при комнатной температуре, после чего отделяют полученные изомеры.Соединения могут быть переведены в соли при добавлении кислот в соответству ющем растворителе.В качестве органического растворителя используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорировацные углеводороды. Образующаяся соль выпадает в 50 осадок после возможного концентрирования раствора, осадок отделяют фильтрацией или декантацией.Соединения общей формулы (1) и/или их соли очищают с помощью кристаллиза ции или хроматографии.П р и м е р 1. К суспензии 1,3 г хлорида 3 - хлор - 1,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-у изохинолиния- (5) в 15 мл ацетонитрила медленно добавляют при перемешиванни 50 суспензию 0,5 г 3-аминопиридина в 10 мл ацетоннтрила, а затем по каплям вводят 2,9 мл триэтиламнна в 5 мл ацетонитрила.При этом повышается немного температура смеси, частично растворяется суспензия,а .;-гсм образуется осадок. Раствор перемешивают 2 ч ирц - 20 С и выпариваютпри пониженном давлении (2 мм рт. ст.)ири 50 С. Остаток растворяют в смеси25 мл ьоды и 50 мл метиленхлорида. Дскантированную органическую часть экстрагируют 1 и. соляной кислотой (2 х 30 мл).Водные экстракты объединяют, подщелачивают 10 и, раствором едкого натра иэкстрагцру 1 от метиленхлоридом (2 х 30 мл),Органцческую часть промывают в воде исушат на сульфате магния. После фильтрации и концентрирования досуха прппониженном давлении (25 мм рт. ст.) получают 0,5 г 3-(3-пиридилимино) -1,5,10,1 Оа - тетрагидротиазоло 3,4 - б изохицолина-(5), т. пл. 111 С (из бензола-диизопроицлового эфира, 1: 3), яо - 260 7 (с 2;этанол).Полу чение хлорида З-хлор,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохицол 1 п 1 ня- (5) .К раствору 2,2 г 1,5,10,10 а-тетрагндротиазоло 3,4-6 изохинолинтиокетона- (5)в 25 мл ТГФ приливают по каплям, избегая влажности, при перемешивании и . 20 С20,ял толуольного раствора фосгена(концентрация 2 моль на 1 л). Через15 мин смесь становится мутной, Растворперемешивают 5 и н нагревают 1 ч до50 С. Растворители испаряют при 60 С ипониженном давлении (25 мм рт. ст.). Получают 2,6 целевого хлорида в виде гигроскопцчной белой кристаллической пудры,Получение 1,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-6 изохинолинтиокетона-З-(Я).К раствору 100 г 3-оксцсульфонилоксцметил,2,3,4-тетрап 1 дроизохинолнна-(5) в4000 мл 0,25 и. едкого натра по каплямприливают при 20 С и сильном перемешивании 40 г сероуглерода, Реакция идет экзотермичсски. Твердая часть выпадает восадок, затем смесь схватывается в массу,перемешивают еще 3 ч, нейтрализуют 4 и.соляной кислотой. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промываютв большом количестве воды, перекристаллизовывают из 3000 мл этанола. Получают77 г целевого кетона в виде тонких белыхигл, т. пл, 150 С. ярз - 377+.4 (с 1;хлороформ),Получение 3-оксисульфонилоксиметил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина-(5).Раствор 41 г З-оксиметил,2,3,4-тетрагидроизохииолина-(5) в смеси, содержаи 1 ей 13 мл серной кислоты (сЕ 1,83) и 70 мииоды, нагревают до 110 С, отгоняют 50 млводы и концентрируют при пониженномдавлении (20 мм рт. ст.) прп 100 С, Корцчцевый маслянистьш остаток извлекаютсмесью, содержащей 13 мл серной кислоты(д 1,83) и 70 мл воды, снова отгоняют50 .ил воды и затем концентрируют в условиях, описанных выше, заканчиваютконцентрирование при 100 С при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Остаток, который кристаллизуется при охлаждении, в;овь растворяют при нагревании в смес; 140 мл этд:1 ола и 60 лл воды, После 15 ч охлаждения смеси до - 5 С появляются кристаллы, которые отделяют фпльтрова.Исм, промывают 20 лл смеси этанол - вода (3; 1), а затем этанолом (2 х 25 мл).После сушки при 60 С и при пониженном давлении (1 м, рт. ст,). Получают 48 г целевого хипол 11 па в виде белых кристаллов, с " - 55+1 (с 1; диметилсульфоксид).П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходного соединения 7,8 г хлоридд З-хлор,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолиния-(5) и 3 г 4- аминопиридина, получают 2,5 г 3-(4-пиридплпмино) - 1,5,1 С,10 а - тетрагпдротиазоло 3,4-Ь изохпполина-(5), т, пл. 100 в 1 С, после перекрпсталлнзацпи пз смеси толуолдиизопропиловый эфир т. пл. 130 С, и 1 - 258+.3 (с 1; этанол).П р и м е р 3. В раствор 15 г 3-аминоппрпдина в 1 л пиридина добавляют маленькими дозами 36,3 г йодида 3-метилтио,5,10,10 а - тетрагидротиазоло 3,4-Ьизохиполиния-(5), Суспензия постепенно переходит в раствор, После 24 ч при - 20 С концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст,). Остаток растворяют в смеси 250 мл метиленхлорида, 200 мл 2 н. едкого натра и 200 мл воды. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (30 мм рт. ст.) и 40 С, Перекристаллизуют пз 150 мл ацетонитрила. Получают 22,4 г 3- (3-ппридилимино) 1,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-Ьизохинолина-(5) в виде белых кристаллов, т. пл. 111 С, к о - 258 +3 (с 2; этанол),Получение йодида З-метилтио,5,10, 10 а - тетрагидротиазоло 3,4-Ьизохинолиния-(5) .38 г 1,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4- пзохинолинтиокетона- (5) растворяют в 500 мл метилйодида, Через 15 лшн при - 20 С появляющиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают эфиром (2 Х 50 мл), сушат при 20 С, при пониженном давлении (1 мл 1 рт. ст.) и получают 61,5 г целевого йодида, т. пл. 140 в 1 С (рдзл.),П р и мер 4. В раствор 7,5 г 4-аминопиридина в 300 мл пиридина маленькими порциями добавляют 14,5 г йодида 3-метплтио, 5, 10, 10 а-тетрагидроазоло 13,4-11 изохинолинпя-,5). Суспензия постепенно переходит в раствор. После 24 ч прп - 20 С концентрируют досуха прн пониженном давлении (25 л 1 я рт. ст.). С 1 стдток растворяют и смеси 250 лл метилспхлорпда и 2 СО мл воды. Органическую фазу дс 1;дптируют, высушивают над сульфатом магния,фил.,труот, д затем концентрируют до,яп 1 и попиеп 1 о "гч сппп, Был,вдо; это раствор в 1 солон 1,у (д:аметр 30 см), содержащу 1 о 300 г силина.еля, за 5 тем гымывдют раствором метпленхлоридас 1;, метанола, получая 500 м,г фракций элюэнта, После вьпа.рпвания досуха фракгпдрот:1 дзоло3, 1-Ь, пзохппо ппт окетона . 15):Рракцп; 6 - 9 собирают и вьпариваюгтолка Поаот 5.1 г 3-(4-пиоидилимино) - 1,5,10,10 а тстрагидротиазоло 3,4-Ь пзохнполипа- (5 виде белых кристаллов, 15 т. пл. 130 С (пз . алгола-дп 1 зопропиловогоэф 11 ра, 1; 3), ао - -259 -3 (с 1; этанол).П р и м е р 5. К 1 детвору 3 г 3-аминоппр 1,1 Иа в 100 мл пиридина добавляют 6 г 20 1 одидд З-метилтио-нитро-,5,10,10 а-тетрагидротподзоло 3,4-Ьизохинолиния-(5). После 6 ч прп - 20 С концентрируют досуха при пониженном давлении (25 л 1 м рт. ст.), Остаток растворяют в смеси из 300 мл ме тпленхлорпда и 200 лл поды. Органическуючасть раствора декантируют, промывают ьодой (ЗХ 200 лл), высушивают над сульфатом магния фильтрют и концснтриру 1 от досуха, Полученный остаток перекристал- ЗО лизуют пз 0 л,г ацетонитрила. Получают3,9 г 9-нитро- (3-пирпдилпмпно) -1,5,10,10 атетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолина - (5) в виде белых кристаллов, т. пл. 144 С, о, - 540+5 (с 2; хлороформ).Г 1 олучение йод 1 да 3-метплтио-нитро 1,5.,10,10 а - тетрагпдротиазоло 3,4-Ьизохинолпния-(5).40 г 9-нитро,5.,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолинтиокетона-(5) раство ря 1 от в 100 л 1 л метиленйодида. После 48 чпри - 20 С появившиеся кристаллы отделпот фильтрацией, промывают эфиром (2 ХЗО мл), затем сушат.при 20 С, при по ниженном давлении (1 мм рт. ст,). Получают 6,0 г целевого йодида.Получение 7-, 8- и 9-нитро,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4 - Ь изохинолинтиокетонов- (5).К раствору 122 г 3-окснсульфонилокси 1,1 етил,2,3,4-тетрагидроизохинолина-(5) в 1000 мл трифторуксусной кислоты прибавлгпот 85 г гонкораспыленного безводного нитрата натрия. В течение 5 дней при 55 - 20 С смесь перемешивают, выпарива 1 отпрп пониженном давлении (25 мм рт, ст., а "атем 1 мл рт, ст.), и остаток промываютфпром (ЗХ 200 мл). Полученное светло;соед,пение измельчают, сушат при 60:"" понижен".",:;апенп 1; ( л 1 м рт. ст.)1 ,:хонио г в 5000 лл 0,3 н, едкого патра.Г 1 гц. Иооемеп 1 пвднпи прибагляют в получен;. ". рдс.",:ор 35 мл сероуглерода и переме": за:,", г еп.,е 17 ч прп -20 С, Затем нейтралпзу 1 от 4 н, соляной кислотой. Выпавшийосадок отделяют фильтрованием, промывают тщгтельно сначала водой, а затем этанолом, сушат при пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.) и растворяют в 3200 мл кипящего толуола. Нерастворимую часть отфильтровывают на силите и ох,г 1 аждают до - 10 С. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 100 лгл этанола, сушат при 80 С и пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.) и перекристаллизуют в 1000 лгл смеси ацетонитрил-этанол (1: 1), Получают 45 г 7-нитро,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4- Ьизохинолинтиокетона - 3- (5), т. пл. 182 С, сс в 45 5 (с 2; хлороформ).Толуольный фильтрат концентрируют досуха, остаток растворяют в 600 мл кипящего ацетонитрила, Фильтруют нерастворимую часть из целита и охлаждают. Появившиеся кристаллы выделяют фильтрацией и сушат при пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.) и 60 С, Получают 29 г смеси 8-нцтро- и 9-нитро,5,10,10 а-тетрагидротиазоло,4-Ь изохинолинтиокетона-З-(5), которую разделяют хроматографией на 2,4 кг силцкагеля, помещенного в колонну (диаметр 7 слг), вмывая смесью метиленхлорид - циклогексан (4: 1) и получают фракции элюэнта 1000 лг,г.Фракции 6 - 15 собирают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизуют сначала из 150 мл анизола. а затем из 150 лгл апетонитрила. После сушки при 60 С, при пониженном давлении (0,1 мм рт, ст.). Получают 6,2 г 9-ццтро,5,10,10 а-тетрагидротцазоло 3,4-Ь изохинолцнтцокетона - 3-(5), т. пл. 203 С, а в 6-г.7 (с 1; хлороформ).Фракции 17 - 26 собирают и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 лгм рт. ст.), Остаток перекристаллизовывают сначала из 170 мл анизола, а затем из 170 лг,г ацетонитрила. После сушки прп 60 С ц пониженном давлении (0,1 лглг рт. ст.) получают 3,9 г 8-нитро,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-Ьизохинолинтиокетона-З- (5), т. пл. 220 С, а о в 338 (с 0,5; хлороформ) .4П р и м е р б, 1( раствору 18,2 г йодида З-метилтио,5,10,10 а - тетрагидротиазоло,4-Ьизохинолиния-(5) в 50 лгл пиридина прибавляют 10;8 г 5-аминоизохинолина. Через 5 ч при -20 С происходит полное растворение, и реакция продолжается в течение 10 ч. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст.) и 60 С. Остаток растворяют в смеси, состоящей из 250 мл 1 н. раствора едкого натра и 250 лгл метцленхлорида. Органическую часть декацтируют, промывают водой (2 х 100 мл), высушивают над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (50 лгм рт. ст.) и 40 С. Прибавляют к полученному остат 10ку 150 лег цзопропанола, доводят до кипе:шя и в горячем виде фильтруют. После охла;.пения до 5 С образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией ц промываютцзопропаноло (Зх 10 мл). После сушкипрп 60 С ц пониженном давлении (0,1 ммрт. ст.) получают 13,0 г 3-(5-изохинолилимцно) -1,5,10,10 а - тетрагпдротиазоло 3,4-Ь- цзохцнолцна-(5) в виде белых кристаллов,т. пл, 164 С, а оо - 198+ 2,5 (с 2; хлороформ).П р и м е р 7. Аналогично примеру 6,исходя из 32,6 г йодида 3-метцлтцо 151,5,10,10 а-тетрагцдротиазоло 3,4-Ь изохпнолцнця-Я) и 21,6 г 5-амцноизохцнолцна, получают 27,4 г 3- (5-изохцноли мино)- 2,Ь,10,10 а - тетр а гидр отцазоло 3,4-Ь цзох 11- нолина-Я), т. пл. 164 С (из ацетонцтрцга)2 О - 199+ 2,5 (с 2; хлороформ 1.Получение йодцда З-метцлтио,5,10,10 атетрапгдротцазоло 3,4-Ь изохцнолиния-(Л).30,0 г 1,5,10,10 а-тетрагпдготназоло 3,4-Ь- цзохцнолцнтцокетона-(Я) растворяют в25 смеси 13 г метпленйодида и 150 лгл метиленхлорцда. После 20 ч прц - 20 С образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают эфиром (2 х 50 лгл), сушатпрц 20 С ц пониженном давлении (20 ммЗ 0 рт. ст,) и получают 38,5 г целевого йодида,т. пл. 140 - 150 С (разл.).Получение 1,5,10,10 а-тетрагцдротцазоло 3,4-Ьизохинолцнтиокетона-З-(Я),К раствору 33,9 г 3-оксцсульфонилоксцметцл,2,3,4-тетрагцдроцзохцнолцна-ф) в1000 льг 0,6 н. едкого натра приливают покаплям при сильном перемешиванцц 14 гсероуглерода. Раствор выдерживают 1 ч прц- 20 С, выделяя осадок, ц перемешивают40еще 15 ч. Смесь нейтрализуют 4 н. солянойкислотой. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой,а затем этанолом. Получают 30,0 г целевого кетона в виде белых кристаллов, т. пл,45 150 С.Получение 3-окспсульфонцлоксцметцл 1,2,3,4-тетрагидроизохинолццця- (Л),Раствор 22,8 г З-оксиметил,2,3,4-тетрапгдосцзохцнолцна-Я) в смесц, содержа 50 :ей 7,9 лл серной кислоты (с 1,83) п 50 лг.гводы, концентрцругот при 100 С, при пониженном давлении (20 лгм рт. ст.) в течение1 ч ц затем прц 160 С в течение 1 ч. Остаток кристаллизуется прц охлаждении, По 55 лучают 33,9 г целевого хцнолпна в видекристаллической белой массы, т, пл. 318 С.Аналопгчцо получают следующие соединения:3- (3-пцрцдцлпмцно) - 1,5,10.10 а-тетрзп дбо ротцазоло 3,4-Ь цзс хгнолцн-(Я), т, пл.112 С, л"," 2260:3 (с 2; этанол);3-(3-пцрцдцлцмццо) - 1,5.,10,10 а-тетрагцдротцазоло 13,4-Ь цзохцнолцн-(Л, 5), т, пл.65 110 С;635874 12 НХА, (111) МА ет по призн при А - 3 кам:иридил или 4-пириПриорит06.08.75дил;18.05.76 при А л или 5-изохи ридил, то Х, -Х - водород.35и нитрогруппа,а заместителя1 и Х вместе --- водород; 5-изохинолил. Источник информа внимание при экспертиз1. Патент СССР277/18, опублик. 1968,ции, принятыи ве:465792, кл. С 07 Р Составитель 3. Латыпова Техред С. Антипенко орректор С. файн Реда кто ирзаджапова аказ 849/1271 Изд. ЛЪ 752 Тираж 526 НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписноеытий Тпп. Харьк. фпл. пред. Патент 8-фтор- (3 - пиридилимино) -1,5,10,10 атетрагидротиазоло 3,4-Ьизохинолин-(/с, 5),т. пл, 139 С;7,8-диоксиметилен- (3-пиридилимино)1,5,10,10 а - тетрагидроизаоло 3,4-Ьизохинолин-(/с, 5), бледно-желтые кристаллы, т. пл.201 С;7-хлор- (пиридилимино) -1,5,10,10 а тетрагидротиазоло 3,4-Ьизохинолин-(5), т, пл.125 С, а о в 27 3 (с 1,1; хлороформ);7-фтор-(3 - пиридилимино)- 1,5,10,10 атетрагидротиазоло 3,4 - Ьизохинолин-(5),т. пл. 99 С; ав 22 3 (с 1; метанол);7-циано-(3 - пиридилимино)-1,5,10,10 атетрагидротиазоло 3,4 - Ьизохинолин-(5),т. пл, 172 С, а о 300 +3 (с 1; хлороформ),Формула изобретения Способ получения производных 1,5,10,10 а-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолина общей формулы где А - З-пиридил, 4-пириди нолил;в случае, когда А - 3-пи водород, галоген или циан, или фтор, Х, - водород ил причем по меньшей мере дв из Хь Ха и Х, - водород или Х метилендиоксигруппа и Х,в случае, когда А - 4-пиридил или 5- изохинолил то Х Х, и Хз - водород;или их оптических нзомеров или их ки слотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где Х 1, Х, и Хз имеют указанные значения;К 1 - хлор, С, - С 4-алкилтиогруппа илибензилтиогруппа;У - одновалентный анион,подвергают взаимодействию с амином общей формулы где А имеет указанные значения,в среде органического растворителя, например ацетонитрила, в присутствии щелочного агента конденсации или в среде органического растворителя основного характера, например пиридина, при комнатной температуре и выделяют целевой продукт в виде рацемата, или оптических изомеров, или в виде кислотно-аддитивной соли.