Способ получения производных прегн-4-ена — SU 826958 (original) (raw)
.Государственный комитет сссР ио делам изобретений и открытий.(53 УДК 547. 689 ,6.07(088,8) Опубликовано 3004,81,Бюллетень Йо 16 Дата опубликования описания 300481(5 ОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГН-Ен 1/2р Изо олуче 4-ена(1)ивсширение асероидов, кими свойостигается тем роизводных заключается Формулый; К, А и В имеют начения, подвергаюс соединением Форму Хазанныедействи гдевьетевз аи пункт етение относится к способамя новых, производных прегн.бщей формулы.где Х -группировкат - атом фтора, 1й - атом водорода, нли ацетоксигруппа,Х - атом водорода или оксигруппа;й - метил; 22 - оксигруппа,. (низщая) алкилокси- или циклопентилок-.сигруппа,.или ацетилоксигруппа, или группа аминокарбонилокси ОСОМНЧ,где и - фенил или группы ОСНСООСЙЗ,оснсоон, йнсо сн , йнсоос н,йНСОйНэА и В каждая - атом водорода,ирные ливии в ядре А указывают на возможную двойную связь вположении, обладающнх ценными фмакологическими свойствами.Использование известной реаквзаимодействия 3-кетогруппы стеда с аминогруппой аминосодержащисоединений позволяет получать нпроизводные прегн-ена Формулыобладающие фармакологической акностью (11,Цель изобретения - расортимента прегнановых стобладающих фармакологичесствами.Поставленная цель цчто способ получения ипрегн-ена Формулы (1)в том, что соединениелы НИЕ (1 И) , где Х - оксигруппа,низшая .алкилокси- или циклопентилоксигруппа, группа ОСНСООСН,ОСНСООН, Я Н.ООСН, ИНСООС Н илиИНСОИН, или с аддитивной солью соединения формулы (111) для получениясоединений формулыСОСНОВ 1(1 а) лкоторые, в случае необходимости, когда Е - оксигруппа, ацетилируют дляполучения соединения формулы (1),где Е - ацетоксигруппа, которую затем при желании омыляют или подвергают взаимодействию с соединечиемформулы И-ИС-О, где Ч имеет вышеуказанное значение, для получениясоединения формулы (1), где Е - группировка - ОСОИНЯ, или соединения формулы (1), гдк К - ацетил, или соединения Формулы (1 а), где Е - группаОСН 2 СООСН 3, при желании омыпяютдля получения соединений формулы (1),где В - водород или 2 - группаСоединения формулы (1) проявляютпротивоаплергическую и противовоспалительную активность,П р и м е р 1, 3-Оксим 21-ацетилокси(, 170-дигидрокси-ФторА-метил-прегн-ен 3,20-,диона(анти-изомер и син-изомер),Вводят в суспензию 5 г 21-ацетилокси, 17 о-дигидроксиж-фторФ-метил-прегн-ен, 3,20-диона и1 г хлоргидрата гидроксиламина в50 мл этанола, перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.Отгоняют этанол и хроматографируютостаток на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ-ацетон (8:2)вьщеляют 2,6 г продукта (1=0,З),из которого получают 2 г анти-изомера, т.пл. 2100 С (изопропиловый эфир),Вьщеляют также 1,9 г продукта(8=0,15), который после перекристаллизации из изопропилового эфира дает 1,4 г син-изомера, плавящегосяпри 2100 ГП р и м е р 2. 3-о-метилоксим90-фтор, 17 сС, 21-тригидроксибх-метил-прегн-ен 3,20-диона-прегн-ен 3,20-диона и 1,760 гхлоргидрата о-метилгидроксиламинав 510 мл метанола. Полученный после5 мин реакции раствор выдерживаютгри персмешивании в течение 2 ч,разбавляют водой и экстрагируют этилоэ;ю эфиром уксусной кислоты, а за. тсм персгоняют досуха, Сырой остаток(7,2 г) хроматографируют на. двуокиси кремния, элюируя смесью бензолэтиловый эфир уксусной кислоты (8;2)выделяют 3,2 г продукта (В 0,35),который перекристаллизовывают из метилэтилкетона, получают 2,13 г целевого продукта (анти-изомер)т.пл. 254 оГ огр +164 о+ 3 5 о(С==0,6, .спирт). Получают также 2,6 гпродукта (й 0,21), который перекристаллизовывают из водного этанола. Выход 1,875 г целевого продукта (син-изомер), т.пл. 246 оС, ж 1 =(анти-изомер и син-изомер).5 г 9-фторЖ-метилр, 17 и,21-тригидрокси-прегн-",4-диен3,20-диона растворяют в 300 мл метанола, прибавляют 1,640 г хлоргидратао-метилгидроксиламина и выдерживаютполученную суспензию.при 22-23 С втечение 6 ч, прибавляют 15,3 мл 1 н,раствора едкого натра и концентрируют до объема 100 мл в вакууме при40 ОС. Прибавляют постепенно 800 млдистиллированной воды, отделяют осадок. После сушки в вакууме получают5,083 г оксима, который очищаютхроматографически на двуокиси кремния, употребляя в качестве элюентасмесь бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:31, вьщеляют 2,487 ганти-изомера, т.пд. 196 ОС (диметоксипропан),с=+109,5 (С=0,58, этанол) .Выделяют также 1,802 г син-изомера, который очищают перекристаллизацией в диметоксипропане, т.пл, 198 ОС,с 3, =+135 о (С=0,54, спирт),П р и м е р 4, 3-о-метилоксим9 Ж-фторр, 21-дигидрокси,-метил-грегн-ен 3,20-диона (анти-изомери син-изомер).12 г 9 о-фтор 11, 21-дигидроксиЖ-метил-прегн-ен 3,20 диона и3,7 г хлоргидрата о-метилгидроксиламина растворяют в 600 мл метанола,Перемешивают полученный раствор втечение 2 ч при комнатной температуре, выделяют осадок, промывают исушат его, получают 5,35 .г продукта, который перекристаллизовываютиз метилэтилкетона, получают 3,09 гцелевого продукта (В=0,41, анти-изомер), плавящегося при 262 С.о41 р =+201 + 3 (С=0,1%, хлороФорм),фильтрат концентрируют до объема 100 мп и выливают его в 100 мллецяной воды. Полученный осадок отсасывают, промывают и сушат. Затемхроматографируют его на силикагеле,элюируя смесью хлороФорм-метанол(анти-изомер и син-иэомер),Вводят в суспензию 12 г 9 й,-фтор11(, 170 Ь 21-тригидроксис 6-метилпрегн-ен 3 20-диона и 3 54 г хлор/ 110гидрата 0-этилгидроксиламина в 960 млметанола. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при 20 ОС, выливают в ледяную воду, осадок отса-сывают, промывают и сушат, получают12,8 г продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя смесьюбензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), получают б г производного(Р=0,42), который подвергают перекристаллизации из изопропанола и полу чают 2,72 т анти-изомера, плавящегося при 200 С.о=+171 + 3,5 о (С=0,57, этанол),Получают также 5 г продукта (Р= 25=0,27), который подвергают перекристаллизации из диметоксипропана, выходсин-изомера 1,5 г, плавящегося при192 С.о =+228 +4,5 (С=05, спирт).П р и м е р 6. 3-о-ацетилоксим21-ацетилоксио-фтор 11(, 170 с-дигид-роксиЮ;метил-прегн-ен 3,20-диона (анти-изомер и син-изомер).8,2 г 21-ацетилокриК-фтор 11,170-дигидроксибс-метил-прегн-ен,3,20-диона и 1,7 г хлоргидрата гидроксиламина вводят в 80 мл этанола,перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, Отгоняют этаноли остаток экстрагируют изопропиловым 40эфиром. Полученные кристаллы отфиль .тровывают и сушат, получают 10,3 гпродукта, который растворяют в 40 млпиридина и 20 мл уксусного ангидрида, нагревают при 60 С в течение 451 ч, выливают в смесь воды и льда,Полученные кристаллы отфильтровывают,промывают и сушат, получают 9,7 гпродукта, который подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50хлороформ-ацетон (9:1), выделяют4,2 г продукта (Р=0,5), которыйподвергают перекристаллизации из ацетона, получают 3,4 г, анти-изомера,плавящегося при 260 С.55Выделяют также 4.,5 г продукта(Р=О,З), который подвергают перекрйсталлизацин из ацетона, получают3,3 г син-изомера, плавящегося при(анти-изомер и син-изомер).14,35 г 21-ацетилоксим-фтор11-гидроксибк-метил-прегн-ен 65 3,20-диона растворяют в 1150 мл метанола, при 45 оС прибавляют 4,01 гхлоргидрата о-метилгидроксиламина,Реакционную смесь выдерживают приперемешивании в течение 25 мин, концентрируют ее до 150 мп и выливаютв ледяную воду. Осадок отделяют, промйвают и сушат, получают 14,84 г продукта, который подвергают хроматографиина двуокиси кремния, элюируясмесью хлороформ-ацетон(95:5).Выделяют также 6,6 г продукта(Р=0,31), который подвергают перекристаллизации из изопропанола, получают 5,8 г антиизомера, плавящегосяпри 252 оС.о 3=+205 ф 3 (С=0,7 этанол),Вйделяют также 3,9 г продукта(Р=0,15), который подвергают перекристаллизации из изопропанола, получают 3,26 г син-изомера.ж ьо +258 о 4 о (С 0,5, спирт),П р и м е р 8, Иетиловый эфир2- (9 сс-фтор 11, 17 о, 21-тригидроксибк-метил-оксо-прегн-ен 3-илиден)амино(уксусной кислоты (анти-изомер и син-изомер).5 г 9 Ж-фтор 11(, 170, 21-тригидроксиЖ-метил-прегн-ен 3,20-диона и 1,66 г полухлоргидрата аминооксиуксусной кислоты вводят в 200 млметанола, перемешивают при 22-23 С вотечение 19 ч, концентрируют досухаи остаток эхстрагируют. 200 мл водыи 20 мп насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, Осадок отсасывают, йромывают, сушат и выделяютб г продукта, который подвергаютхроматографии надвуокиси кремния,элюируя смесью бензол - этиловыйэфир уксусной кислоты (5:5),Выделяют также 2 г продукта (Р==0,23), который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметоксипропана, получают антииэомер, плавящийся при173 С.о 2 о +39 о+ 2 5 о (С=1, спирт),Вйделяют также 1875 гпродукта(Р=0,19), который очищают хроматографически, и перекристаллизацией издиметоксипропана и иэопропанола получают син-иэомер, плавящийся при208 С.Я о =+212 + 4 о (С=0,4, спирт).П р и м е р 92- ).(9 сс-фтор 11,17 с, 21-тригидрокси-метил 20-оксо-прегн-ен 3-илиден)аминооксиуксусная кислота (син-изомер),3,78 г полученного в предыдущейстадии процукта в 38 мл этанола смешивают с 11,7 мп 1 н. раствора едкого натра, перемешивают 10 мин при22 С, охлаждают полученный растворна ледяной бане, прибавляют 400 млдистиллированной воды и 11,7 мл 1 н,раствора соляной кислоты, промываюти сушат полученные кристаллы, выделяют 2,911 г продукта, который растворяют в 100 мл диоксана, отфильтровытрату прибавляют 1 л дистиллированной воды, отсасывают, промывают водой и сушат полученные кристаллы,получают 16,53 г продукта, которыйхроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлороформ -ацетон (9:1), выделяют 6,1 г продукта (К =0,35), плавящегося при 262 С,который очищают перекристаллизациейиз изопропанола, а затем перекристаллизацией из метилэтилкетона, получают антиизомер, плавящийся при264 С.оСД о =+117 + 3 (С=0,54, пиридин).Также выделяют 5,6 г продукта(Р=0.,2), который очищают перекристаллизацией из 2,2-диметоксипропана,получают син-изомер, плавящийся при193 С.К 1 =143 1 2,5 о (С=1, спирт).П р и м е р 16. 3-о-(циклопентил/оксим 9 о-фторо-метил 11, 17 о,21-тригидроксипрегн-ен, 3,20-диона (син-изомер и анти-изомер),Растворяют 10 г 9 К-фторФ-метил(, 17 о, 21-тригидроксипрегн-ен 3,20-диона и 3,820 г хлсргидрата о-циклопентилгидроксиламина в600 мл метанола, Полученный растворвыдерживают в течение 15 ч при перемешивании и прибавляют 27,8 мл 1 н.раствора едкого натра, концентрируютдо 100 мл, разбавляют водой, промывают, отсасывают и сушат полученныйпродукт, получают 11,9 г продукта,который хроматографируют на двуокисикремния (элюент бензол - этиловыйэфир уксусной кислоты 7:3), выделяют 5,8 г продукта (К=О,ЗЗ), которыйочищают перекристаллизацией из метилэтилкетона, а затем из этиловогоэфира уксусной кислоты, получают 40анти-изомер, плавящийся при 228 С.ос =+159 фС+ 3,5 О (С=0,6, спирт).Выделяют также 4,6 г продукта(8=0,17) который очищают перекристаллизацией из диметоксипропана, 45а затем из смеси изопропилового эфира и хлористого метилена, получаютсин-изомер, плавящийся при 212 С.оос =+228 С ф 3,5 (С=0,5,спирт),П р и м е р 17. 3-(2-этоксикарбонилгидразон) 9 Ф-фторФ-метил, 17 оС, 21-тригидроксипрегна,4-диен 3,20-диона (син-изомер ианти-изомер).При перемешивании в токе азотарастворяют 15,9 г.этилового эфирагидразинкарбоновой кислоты в 1050 млэтанола. Затем к полученному раство- .ру прибавляют 76 мп 2 н, растворасоляной кислоты и 15 г 9 о-ФторМ-метил, 17 о, 21-тригидроксипрегна,4-диен 3,20-диона. Полученныйраствор выдерживают при перемешивании в течение 48 ч при комнатнойтемпературе. Затем прибавляют 152 мп1 н. раствора едкого натра. Отгоня ют этанол и прибавляют 1 л воды. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают и сушат, получают 18,6 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 25); выделяют 5,21 г продукта(В=О,З), который перекристаллизовывают из диметоксипропана, получаютантиизомер, плавящийся при 190 С.оМДто +94 2 о (С 0,9, спирт) .Выделяют также 5,63 г продукта(8=0,25), который очищают перекристаллиэацией из изопропанола, азатем из метилэтилкетона, получаютсин-изомер, плавящийся при ЗООоС.фас=148,5 о + 3,5 О (С=0,5,спирт) .П р и м е р 18. Семикарбазон9 й-Фторбо-метил(, 17 о, 21-тригидроксипрегна,4-диен 3,20-диона(син-изомер и анти-изомер).Растворяют 10 г 9 оС-фторбсС-метил, 17 о, 21-тригидроксипрегна,4-диен 3,20-диона и 3,412 г хлоргидрата семикарбазида в 600 мл метанола. Выдерживают при перемешивании втоке азота в течение 16 ч при 2022 оС. Затем прибавляют 30,6 мл 1 н,раствора едкого натра, упаривают досу-ха в вакууме при 40 С. Остаток обрабатывают водой, отсасывают осадок, промывают и сушат, получают10,6 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюентхлороформ - метанол 9:1), выделяют5,3 г продукта (8=0,18), который перекристаллизовывают из диметоксипропана, получают син-изомер, плавящийся при 300 С.1 ос 1=+2060 + 4 (С=0,5, спирт),Выделяют также 3,8 г продукта(о 3 и =+78,5 + 2,5 О (С=0,6,спирт)П р и м е р 1 Э. 3-о-(фениламинокарбонил/оксим 21-ацетилокси,17 К-дигидроксиЮ-фторо-метил-прегн-ен 3,20-диона (анти-изомери син-изомер),23,2 г полученного в примере 1продукта (смесь анти- и син-изомера)растворяют в 370 мл эфира. Затемприбавляют при 20 оС 6,14 мл Фенилизоцианата. Образовавшийся осадокэкстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат, отфильтровывают и упаривают досуха,получают 29 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния(элюент бензол - этиловый эфир уксусной кислоты 8:2), выделяют 7,4 гпродукта (1=0,17), который очищаютхроматографически на двуокиси кремния и кипячением в изопропиловомэфире с обратным холодильником, получают 5,21 г анти-изомера, плавящегося при 142 СС.(й=0,11), который очищают перекристаллизацией из этанола, а затемиз изопропанола, получают 4,15 гсин-изомера, плавящегося при 212 ОС.П р и м е р 20. 3-о-(Фениламинокарбонил)оксим 9 Ж-фтор-метил, 17 с, 21-тригидроксипрегн-ен 3,20 диона (син-изомер),При ООС к суспензии 2,4 г 3-о-(фениламинокарбонил)оксима 21-ацетилокси 11, 17 с-дигидроксиК-ФторЮ-метил-прегн-ен 3,20-диона(син-изомер), полученного в примере 9, в 212 мл этанола прибавляют5 мл 1 н. раствора едкого натра. Полученный раствор выдерживают при перемешивании в течение 10 мин приОос и выливают в 1 л ледяной воды,осторожно концентрируют в вакуумедо начала осаждения, охлаждают,отсасывают, промывают водой и сушатсырой продукт который затем хроматографически очищают из двуокисикремния, элюируя бензолом, получают1,52 г продукта (й=0,18), которыйочищают перекристаллизацией из метанола, получают целевой продукт, пла. -вящийся при 254 С.-11, 17 и 21-тригидроксипрегн-.4-ен 3,20-диона (анти-изомер).2,35 г 3-б-(фениламинокарбонил)оксим 21-ацетилокси(, 17 Ф-дигидрокси-фторК-метил-прегн-ен3,20-диона (син-изомер), полученногов примере 9, растворяют в 18,8 мпэтанола. Затем прибавляют при 0 С,6,1 мл 1 н. раствора едкого натра,перемешивают в течение 10 мин.при0 С, разбавляют водой и экстрагируютэтиловым эфиром уксусной кислоты,выделяют 2,02 г продукта, которыйхроматографируют на двуокиси кремния (элюент хлороформ - ацетон 9:1),выделяют 1,83 г целевого продукта(й=0,23), который обрабатывают изопропиловым эфиром, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром и сушатПолучают целевой .продукт, плавящися при 165 ос1 о=+1 ме которыкогдадля п5.где 2тем пргают вформулыуказадиненровкалы (1ния фо5 -ОСНгСполучегде й-ОСН С 35 (С=0,1, ула иэобрет лучения прои общей формул спирт). нияводных Фо Способ лрегн-енил, или соединее 2 - группа1анин омыляют для формулы (1 ), 2 - группа где й 1- ацермулы (1 а), гдООСН 3, при желния соедчнений- водород или основ ой(Ц) Источники информаци во внимание при эк тент США Р 3780073, 3975, опублик. 1973 приняты 1, П ,кл. 260 ертизе ж 397 Подписное илиал ППП "Патентф Ужгород, ул,Проектна ВНИИПИ Заказ 2581/85 где Х - группировка Е ; / - атом фтора; ;Н й - атом водорода или ацетоксигруппа;Х - атом водорода или оксигруп; 5, па; й - метил; 2 - оксигруппа(низшая) алкилокси или циклопентилоксигруппа, или ацетилоксигруппа, или (О группа амииокарбонилоксиОСОИНЧ, где Ч - Фенил или группа ОСН 2 согСНЗ у ОСНгСООНу ИНСОгСН, ИНСООС Н илйИНСОИН 2 15А и В каждая - атом водорода, пунктирные линии в ядре А указывают на возможную двойную связь в 1/2 положении, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение Формулы 20 соен,ов, Хз( где Х Хг, У, й, й, А и В и ют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с соединением формулы НИ 2 (111), где 2 - оксигруйпа, (низшая) алкилокси или циклопентилоксигруппа, гРУппа Оснгсогсн 9, ОСНгСООН, йнсогсн ИНСООС Н или ИНСОИ, йли с аддитйвной солью соединения Формулы (111) для получения соединения, формулы 0 Я 0. -х А е в случае необходимос ., 2 - оксигруппа, ацетилируют лучения соединения Формулы (1), - ацетоксигруппа, которую заи желании омыляют или подверзаимодействию с соединениемЧ-йффс=о, где Ч имеет выаеное значение, для получения соея формулы (1), где 2 - группи - ОЛИНЧ или соединения форму