Способ получения производных 1, 2-бензизооксазолила-3 или 1, 2-бензизотиазолила-3, или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей (original) (raw)
ОЮЗ СОВЕТСНИХ ЦИАЛИСТИЧЕСНИХСПУБЛИН 09) 1111 Е ИЗО ИЯ 4,к. 1982, инения под 1" 1953,ОДН 1 Х1 2-БЕНОИЗОКЕНЫХ СОЛ тероцик л о от х Нг Нф сер а, А 11 сГОСУДАРСТВЕННЫИ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ПНТ СССР(72) Людо Эдмон Фоз еЬин Кени Ян, Ванденберк (ВЕ)(57) Изобретение касается глических веществ, в частносчения пр оиз водных 1, 2-бе нз илила, или 1,2-бензоизотиазили их стериоизомеров, илино-аддитивных солей обшей АХ - Х 9-АЖ - Х Сгде Е-Н, галоген, ОН, НОгало ген; Х - кислород ипиС,-С-алкилен, (-группа а8 ХН С 07 П 417/04, 4 3/04, 471/04,495/04//А 6К 3 /44 (С 07 Г) 495/04,235/00, 233/00, 239/70, 213/00,"7/О) где У - кислород или сера; Н - Н, ОН; С-С-алкокси- или С -С-алкил;, Н 4. - Н, галоген; В- - Н, С-С,-алкил; Е- а) Бс., б) СНдс в) -СН 6 СЙ 7, Н и К независимо -Н, С-С -анкил;А - С -С -алкилен или -СЕ=СР ; Ва и Н- независимо - Н, гало ген, С -С,- алкил обладающих психотической и антисеротониновой активностью, что может быть использовано в медицине.Цель - создание новых более активных веществ указанного класса, Их синтез ведут реакцией соединения й-л 11 и 111; 0-АЦсс(11)(111), где А 11, Ч, Х, к и 1 см выше, И - галоген, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в указанной выле Аорме. Новые вещества активны в отношении действия апоморАина при дозе 0,0079 мг/кг (4 ч), против 0,12 мг/кг (орально) или при дозе О, О 14, против 0,.2 5 мг/кг (подкожно ) в известном случае. Токсичность Ы) =34,3-35,4 мг/кг (внутривенно).4 табл.Из о брет ение от но сит ся к обл асти получения новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,2-бенэизооксазолила-З ипи 1,2- бенвизотиазолилаобщей формулы где К водород, гало ген, гидроксилнли метоксил;водород ипи галоген;ОилиБ;С -С -алкилен2 4 915группа общей формулы К Х АЦсОипи Б;Водород ОН С С 4 Ялкоксиили С-С, - алкилводород или галоген, либогруппа общей формулы М р где К - водород ипи С-С,1-апкил;Е - Б, СН или -СК=СК - , гдеК и К 7 - независимо другот друга водород или С 1-С, -ап кил;А - С -С -алкилен ипи -СК =СК -э в 9где 1 и К 9 - независимо 40друг от друга С,-С,1-алкилили галоген,или их стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих психотической и антисеротониновой активностъю.Цель изобретения - создание наоснове известных методов способа попучения новых соединений, обладающихвысокой психотической и антисеротониновой активностью,П р и м е р 1. Смесь 5,3 г 3-(2 хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-метилН-пиридо 1,2-а 1 пиримидин-онхлоргидрата, 4,4 г 6-фтор-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 8 ч.карбоната натрия, О,1 ч, йодида калияи 90 ч, И,Н-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 85-90 С. После охлаждения реакционную смесьприливают к воде. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси Ю,Мдиметилформамида и 2-пропанола. Продукт фильтруют и высушивают, что дает 3,8 г (46 Е) 3-12-1 4-(6-фтор,2 бензиз оксаз ол" 3-ип)-1-пипер идийил 1этил 1-6, 7, 7, 9-тетр агидро-метилНпиридо 1,2-апиримидин-он, т, пл,170,0 С (соединение 1).Следуя той же методике и используя эквивапентные количества соответствующих исходных материалов, такжеполучают;6-12-4-(6-фтор,2-бензизоксазол-ип)-1-пиперидинипэтил-метилН-тиазоло 3,2-а 1 пиримидин-он,т,пл. 165,1 С (соединение 2);3-2 - 4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)- 1-пиперидинил 1 этил-метилН-пиридо 1,2-апиримидин-он, т. пл.177,9 С (соединение 3);3-2-1 4- (6-фтор-, 2-бензизоксазол-ил)-1-пиперидинил этил, 7 диметилН-пирридо 1, 2-а 1 пиримидин 4-он, т,пл, 186,9 С (соединение 4);3- 2-14- (1, 2-бе из из ок с аз ол-ип) -1-пиперидинил 1 этил 1-6, 7, 8, 9-тетрагидро-метилН-пиридо 1, 2-а 1 пиримидин-он, т,пл, 183,1 С (соединение 5);3- 2-4-(1,2-бензиэотиазол-З-ип)- 1-пиперидинил 1 этил,4-(1 Н, ЗН)хинаэолинхлоргидрат, т,пл. )300 Сла, 8 г карбоната натрия, 1 г йодида калия и 120 г 4-метил-пентанона перемешивают и перегоняют с обратным холодильником в течение 3 ч, Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои отделяют. Органическую фазу очишают капиллярной хроматографией 1 на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют 4- метил-пентанона, что дает 1,2 г (19 ) 3-2- 4-(б-фтор,2-бензизоксазол-ил)-1-гиперидинилэтил 1-2-метилН-пиридо 12-апиримидии-она, т, пл. 170,4 С (соединение 11).П р и м е р 3, Смесь из 6,75 г 3- (2-хлорэтил)-24-(1 Н, ЗН)-хиназолиидиона, б,б г 6-фтор-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола, 10 г гидрокарбоната натрия, 0,1 г йодида калия и 90 г Ы,И-диметилформамида перемешивают и нагревают при 100-110 С.о После охлаждения реакционную смесь приливают к воде. После перемешивания продукт отфильтровывают и кристаллизуют иэ Х,М-диметилформамида, что дает 4,8 г (39 ) 3-2-14-(6-фтор,2-бензиэ оксазол-ил)-1-пиперидинипэтил-2, 4 (1 Н, ЗН)-хинозолиндиона, т.пл. 253,4 С (соединение 12).П р и и е р 4. Смесь из 7,4 г 6- (2-бромэтил)-3, 7-диметилН-тиазол 3, 2- а пир имиди н-бр о мгидр ат-он, 4,4 г б-фтор-З-(4-пиперидинил)-1,2- бензоизоксазола, О г карбоната натрия и 90 г И,И-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 80- 85 С. После охлаждения реакционную смесь приливают к воде, Продукт отфильтровывают и очишают капиллярной хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают, К остатку добавляют 2-пропанол. Продукт отфильтровывают и высушивают, что дает 5,3 г (62%) б- 4-(б-фтор,2-бензизоксазол" 3-ил) - 1-пиперидинил 1 этип-З, 7- диметилН-тиазол 3,2-апиримидин-он, тпл. 231,0 С (соединение 13). Аналогично описанному в примереи используя соответствуюшие исходныематериалы, получают соединения: 256, 7, 8, 9-тетр агидро- Г 2-4- (б - метбкси,2-бензизокс азол-ил) -1- пиперидинилэтил-2-метилН-пир идо 1, 2- апиримидин-она, т. пл. 148,6 С-2-метилН-пир идо 1, 2- а пиримидин 4-он, т. пл, 203, Я С;3-2- 4-(б-фтор,2-бенэизоксазол-ил)-1-пиперидинилэтил 1-2,6,8 триметилН-пиридо 1,2-апиримидин-он, т.цл, 155,1. С;3-3-4-(б-фтор,2-бензизоксазол-ил)-1-пиперидинил проппметилН-пиридо 1,2 - апиримидин-он, т,пл. 141,3 С;503- 2-4- (б-фтор, 2-б енз иэоксазол-ил)-1-пиперидинилэтил в -метил,4(1 Н, ЗН)-хиназолинедион, т,пл.224,5 С;3-2- 4-(б-фтор,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил 1.",тил 1-2,6- 55диметилН-пиридо 1, 2-а пир имидин 4-он, т, пл, 193, б С;3- 2- 4- (б-Фтор - 1, 2-беня из окс азол-ил)-1-пиперидинил этил -6, 7,Аналогичным образом также получа 6-2- 4- (б-фтор, 2-бензизоксазол-ип ) -1-лип ер иди нилэтил -2, 3-дй гидро-мет илН-ти аз ол 3, 2- а пири мидин 5-он, т.пл.35,0 С (соединение 14);7- 2- 4- (б-фтор, 2-бенз из о к с аз ол 3-ил)-1-пиперидинил 1 этил 1-3, 4-ди гидро-метилН, 6 Н-пиримидо 2, 1-о1,3 тиазин-б-он, т,пл. 169,3"С (соединение 15);б- 4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)- 0 1-пиперидинилэтил 1-2,3-дигидра метилН-тиазол 13.2-а 1 пиримндинон, т,пл. 154,5 С (соединение 1 б);3-2-4-(б-фтор,2-бензизотиазол 3-ил)-1-пиперидинилэтил 1-6,7,8,9-5 тет рагидро-метилН-пиридо 1, 2-апирииюдин"4-он (соединение 17);3-2-Г 4- (б-фтор, 2-бе из из окс азолЗ-ил)-1-пиперидинилэтил,3-дигидро-тиок"о(1 Н)-хиназолинон (соеди нение 18).1468419 БОАктивность соединений (1) как психотических агентов становится очевидной из экспериментальных данных,полученных по крайней мере по.одному из двух различных испытаний; смешанные апоморфин-, триптамин- и норэпинефриновые испытания на крысах и апо.морфиновое испытание на собаках, Испытания проводят, следуя указанным 8,9-тетрагидро-метилН-пиридо1,2-аниримидин-он, т.пл. 155,3 С;3-3-4-(б-фтор,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил 1 пропип,4 о В(1 Н, ЗН)-хиназолиндион, т. пл. 197,7 С;3 -3-4- (б-фтор, 2-бензизоксаз ол-ил ) - 1- пи пер иди нил гор оп ил -б,7, 8, 9-тетр агидро- метилН-пиридо1,2-апиримидин-он, т,пл. 133,1 С; 1 Об- .4- (б-фтор,2-бензизоксаз ол-ил) "1-пил еридищй этил, 3 дигидро-метилН - тиазол 13,2-а пиримидин-он, т. пл. 109, 1 С;7- 2-14-(5-фтор,2-бензизоксазол- ил )-1- пиперидинил 1 этил, 4 ди гидро- метилН, 6 Н-пир имидо 2, 1-Ь1, 3-ти аз ин-б-он, т, пл. 108, 3 С;3- 4- 4- (б-фтор, 2-6 енз изоксазол 3-ил)-1-пиперидинилбутип-метил4 Н-пиридо 1, 2-апирииидин-он,тспло 14099 С,3- 2- 4- (5-фтор, 2-бензизоксазол 3 - ил)- 1-пиперидинил 1 этил 1-2-метилНпиридо 1,2-апиримидин-он, т. пл,58,0 С,По методике, описанной в примерено с применением соответствующихисходных веществ получены также соединения: ЗО7-бром-2-4-(б-фтор,2-бенз -из о кс аз ол-ил ) -1- пипер идинил э тнл-2 - метилН-пиридо 1, 2-апиримидин 4 он, т пл, 1859 С,3- 2- 4- (б-фтор,2-бензизоксазол- -53-ил) - 1-пиперидинилэтип,3-дигидро-тиоксо(1 Н) -хиназолинон;топло 198 1 С3-14-1.- (б-фтор,2-бензизоксазол 3 - ил)- 1-пиперидинилбутил 1-2,4 (1 Н, 4 ОЗН)-хиназолиндион, т.пл. 170,7 С;3-2-4-(6 фтор,2-.бензизоксазол-ип) -1-пиперицинил этила-окси,4-(1 Н, ЗН)-хиназолиндион,т,пл, 290 С; 453-12- 4- (б-фтор,2-бензизоксазол-ил)-1-пиперидинил 1 этил 1-б-метокси,4-(1 Н, ЗН)-хиназолиндионьт,пл. 300 С,методикам, экспериментальные даюпесуммированы в табл. .1. Комбинированное испытание накрысах апоморфина (АПО), триптамина(ТРИ) и норэпинефрина (НОР).Экспериментальные животные, использованные в этом испытании, представляют собой 5 взрослых самцовкрыс линии Ы 1.задач (вес 240 О г).После голодания в течение ножи животным подкожно ввелимп/100водного раствора испытуемого соединения (время = нулю) и помещают вотдельные клетки для наблюдения,Спустя 30 мин (время 30 иин) внутривенно вводят 1,25 мг/кг апоморфингидрохлорида и за крысами наблюдают в течение 1 ч, чтобы определить наличиеили отсутствие у них следующих явленФ, вызванных действ 1 ем апоморфина:возбуждение и стереотипное жевание.В конце этого одночасового периода(время 90 мин) этим же животным вводят внутривенно по 40 иг/кг ТРИ инаблюдают наличие типичных, вызванных действием ТРИ, билатеральныхтонических сокращении, Спустя двачаса после предварительной обработки(время 120 мин) тем же животным внутривенно вводят по 1,25 мг/кг НОР ив течение периода времени, длящегося до 60 мин, наблюдают возможныйсмертельный исход,В табл. 1 даны величины ЗДдлясоединений общей формулы (1). В данном случае величина ЭД, представляет собой дозу, которая предотвращает появление у 507. животных явлений,вызванных действием АПО, ТРИ или НОР.11. Испытание действия АПО на собаках (АПО-собака).Соединения, перечисленные втабл,1,вводят подкожно 6 собакам породыгончих различными дозами и через часпосле этого животным вводят стандартную дозу 0,31 мг/кг (подкожно) АПО.В данном случае ЭД представляетсобой дозу, которая предотвращаетпоявление у 50% животных рвоты,Токсикологические данные.Испытываемые соединения назначались крысам в различных дозах. ЛД, определялась по дозе, которая вызывала гибель 50/ подопытных животных, Соединение (1), ЛД для крыс, мг/кг: самцы: при введении в желудок 113; внутривенно 34,3, самки: при введениц в желудок 34,3; внутривенно35,4,В табл. 2 представлены значенияЭД испытанных соединений. В этихэкспериментах значение ЭД обозначает дозу при которой у 503 животныхне было рвоты.Приведенные в табл. 2 соединениявводят орально или подкожно собакампороды коротконогих гончих в различных дозах, спустя 4 или 16 ч собакам дают (подкожно) стандартную дозуу О, 31 мг/ к г апо морфин а,Сравнительные данные соединенийприведены в табл. 3 и 4. Б-рлФ1.1 Формула изобретения Способ получения производных 1,2- бензизооксазолилаипи 1,2-бснзизотиазолилаобщей формулы Ж-У ало ген;11 с имеют где М -е значения,с пипериаз аннь С 2 иподв ер гаю К ксил водород, гало гили метоксил; з аимодеи ст в мулы ном ген; водор КдХ11 сО од или ал киле 2- С адиормулы де К, и Р каз анные значени теле и выделяютвободном виде, л в инертном раство40 нелевой продукт в алк- бо в виде кислотн е У К 3дитивнои соли и стереоизоме Т а ЭД(ТРИ)дпя крысподкожно,мг/хг 1 АПО) длбак подкож ЭДО 1 ЮР для крыс подкожномг/кг ЭД (АПО) для крыс подкожно, мг/кн оеди - ение Дпитель- Доза,ностьч мкг/кг 1 0,008 2 0,005 4 0,015 8 0,015 8 0,018 1 0,02 6 8 0,08 ислород или сера;одород, гидрокси, Скси или С,-С-алкил; К - водород, галоген,либо (1 - радикал обшей формулыгде К - водород или С,-С 4-алкил;Х - -Я- -СН - или -СК =СКф га "тгде Е и К независимо другот друга - водород или 15С,-С-анкил;А; - С -С -алкилен или - СК,=СК -д. 3. ь 9 фгде К 8 и К независимо другот друга водород, С, -С- алкил или галоген,или их стереоизомеров или их кислот"но-аддитивных солей, о т л и ч аю щ и й с я тем, что соединение фор- мулы12Т аблица 1468419 эд(Апо) эд(тРН) эд (ноР)для крыс, для крыс, для крыс, мг/кг мг/кг мг/кг Соединение 0,02 0,005 0,31 0,004 0,02 0,02 0,08 0,015 2 -8-СН СН 0,005 0,31 0,010,31 0,02 14 -8-СН -СН -0,08 5 Составитель Н, БанниковаРедактор В.данко ТехредЛ.СердюковаКорректор М,МаксимининецЗаказ 1218/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета ао изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Иосква, 3-35, Раушская наб д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул, Гагарина,101 13 -Я-СН С( СН г снзсн;сн;ж д (Апо)ля собак,мг/кг 0,004 0,015