Способ получения производных -этилбензгидрола или их солей — SU 596159 (original) (raw)
ОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(45) Дата опубликова атея 2(32) 1508.73 Гоофдаротеенный комнтетСонета Мнннстрое СССР ,но делам наобретеннйн отнрытнй 33) ВНР2,78 Бюллетень8ния описания 020278 72) Авторы изобретения ИностранцыЭдит Тот Йожеф Терлей, Саболч Себереньи, Ева Палоши,Ласло Спорни, Шандор Герег и Чилла Месарош (ВНР) Иностранное предприятиеихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (редставляют собой ае, если 6 0 1Изобретение относится к способу попучения новых соединений, в частности производных оо, -этилбензгидрола или их солей, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов в медицине.Применение известной реакции присоединения магнийорганических соединений к кетонам и разложения полученного аддукта водой )11 позволяет получить не описанные в литературе производные оС -этилбензгидрола общей формулы3аф(1)К, "а-Жгде Ра и Р 2 означают водород, галоген, низший алкил, трифторметил, арил, аралкил-, циклоалкил-, карбоксил-, пиперидил-, морфолинил-, морфолинилметил-, й -метилпиперазинил-, циано-, окси-, алкокси-, алкоксиалкил,амино-, аминоалкил-, алки;.амино-, диалкиламино-, алкилмеркапто-, ациламино- или диалкиламиноалкоксигруппа; Рз,Я,Р 5 означают водород, галоген, алкоксигруппа при условии, что Р - Р одновременно не мсгут быть водородом,в случ Р -Я иводородР и Ъ не могут быть диметиламино- йли аминогруппой в 2- или 4-положении, атомом брома, метил- или метоксигруппой в 4-положении,в случае, если Р -Яа означают водород, Рти Р не могут быть одновременно 2,4- илй 3,4-диметоксигруппой,в слУчае, если Р 4 и Р 5 представляютводород, Р - к не мс гут быт ь 2, 4, 5 или 2,4,6-триметоксигруппой, 4-метокси,5-диметил- или 2-амино,5-ди-бромгруппой,или их солей, которые по сравнениюс известным соединением аналогичногоназначения, а именно (2-диэтиламиноэтил)-сС,оС-дифенилвалериатом (проадифен) обладают более высокой физиологической активностью при меньшей токсичности.Способ получения производныхас -этилбензгидрола формулы 1 заключается в том, что незамещенный или замещенный пропиофенон ФормулыКаК, онотз 1)-бен э гидрл .приИз 1,45 г магниевой стружки н80 г бромбензола в 200 мл. безводного фэфира готовится Фенилмагнийбромид. полК охлажденному до -5 фС раствору реак- тилтива Гриньяра при интенсивном перемешивании прикапывается 71 г 2-метилпропиофенона в 100 мл эфира, Реакцион С 8ная смесь кипятится в течение 15 минут с обратной флегмой. После охлаждения Гриньярсвский комплекс разлага- пргется водным раствором хлорида аммония 357при охлаждении. Эфирная Фаза промывается водой до нейтральности и затем 259сушится над безводньщ сульфатом магния. Эфир отгоняется и остаток Фракционируется в вакууме. Вйход .84,7(78,1) г т .кип, 1,09-113 С (0,05 ю 45рт.ст.).Вычислено, : С 84,91; Н 8,02.Н,Найдено, : С 84,76," Н 7,89.Характеристические И-полосы при700, 750, 770, 3500 см .УФ-спектр: З 211, 259,265, 272 нм, Путем соответствующеговыбора исходных веществ по описанному выше способу получают следующиесоединения:из 22,4 г 4-бензилпропиофенонаполучают 27,9 г (92,4) 4-бензил- х-этил Н 7,33.Найдено, :Характерист700, 745, 760,УФ-спектр: Н 7,34.К-полосы пргО, 3750 см,224, 254 н С 37,5 бгические И850, 346д Г)онмаис где Й - % - имеют такие же значения,) 5 как и в Формуле Т,подвергают взаимодействию соответственно с эамещенным или незамещенным фенилмагнийгалогенидом формулыВ где Й -Я 6 имеют значения, уканые в формуле 1Х - галоген,в среде безводного органическогорастворителя при температуре от -15 Сдо температуры кипения реакционнойсмеси с последующим гидролиэом полученного при этом аддукта и выделениемпроцукта в свободном виде или в видеего солиОбычно процесс ведут с использованием 1-10 моль Фенилмагнийгалогенида,Соединения формулы ) могут бытьпереведены действием. кислот в соответствующие их соли. Из 18,0 г 4-метилтиопропиофенонаполучают 19,0 г (73,6) 4-метилтиосС в .этилбензгидрола; т,кип. 148152 С (0,1 мм рт.ст.) .5 Для С гь Н гэ О 6 вычислено, :С 74,37; Й 7,02; 5 12,41,Найдено, : С 74,19; Н 7,13;8 12,32.Из 36,7 г 2-амина-хлорпропиофенона получают 39,8 г (76,1)2-амино-.хлор- с -этилбензгидрола;т,пл. 91,5-92 С.Для С, Н( СноС 68 г 83; Н 6,16; СР 1Найдено ;С 68,70;Я 5,18,Характеристические ИК-полосы п700, 760 820, 885, 3200, 3280,3400 см .,УФ-спектр: Я " 215, 250,ф 370 нм.Из 21,0 г 4-Фенилпропиофенона получают 25,1 г (87,1) 4-фенил- сов(0,1 мм рт,ст.), фДля Сд Нц СГО вычислено, :С 64,071 Н 5,02; СР 25,22.НайденсМ;С 64,22; Н 5,13; С Г 25,11.Характеристические ИК-полосы пц 1700, 755, 825, 880, 1070, 3400 см.УФ-спектр: Я 10" , 258, 264,272, 281 нм.Из 22,4 г 3,4,5-триметоксипропиофенона получают. 25,0 г (82,7) 3,45-триметокси--этилбензгидрола 1тпл. 123-124 СДля С (ее Ну 04вычисленоС 71,50 Н 7,33.Найдено, Ъ: С 71,41 е Н 7,18.Характеристические ИК-полось 1 при705, 760, 835, 855, 1010, 1.130, 1140:3460 см,УФ .,пектр, я Е т 218 26821 Р Р Из 19,0 г 4-трет-бутилпропиофенонаполучают 23,3 г (86,9) 4-трет-бутил- м -этилбензгидрола; т.кип. 148-150 С-пропиофенона получают 31,1 г (95,1)4-( ф -диэтиламинсэтокси) - а(,-этилбензгидрола)е т.пл. 58-59 С.Для СЯ ЕЕдИО вычислено:С 77,02; Н 8,98; й 4,28.Найдено, : С 77,04; Н 9,17;4, 11. 3) Характеристические ИК-полосы при700 ю 755 г 830 ю 1030 с 1250 ю 3150 см.Уф-спектр: Я 228 275У РЭтанольный раствор 4-(/Ь -диэтиламиноэтокси)-Ф -этилбензгидрола обрабатывается зтанольным раствором эквивалентного количества фумаровойкислоты. К охлажденному до -15 С раствору добавляют эфир, после чего высаживается гидрофумарат продукта.Соль отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Полученный4-( ф -диэтиламиноэтокси)-сС -этилбензгидролгидрофумарат плавится прн108,5-109, 5 С.35 Из 38,0 г 4-н-бутилпропиофенонаполучают 44,7 г (83,4) 4-и-бутил- К -этилбензгидрола; т.кип. 144145 С (0,1 мм рт.ст.) .Для С Н О вычислено, : С 85,02;Найдено, : С 84,82; Н 9,24.Характеристические ИК-полосы при70 О, 760,- 830, 3500 см.уф-спектр: Л Е 1 бк 258, 264,45 272 нм, дьдсИз 16,4 г 2 метоксипропиофенонаполучают 23,1 г (95,4) 2-метокси - Ф -этилбензгидрола; т.пл. 62-63 С.Для С ь Н В 02 вычислено :Я) С 79,31; Н 7 у 49 .Найдено, : С 79,50; Н 7,27.Характеристические ИК-полосы при700 я 745 ю 760 ю 1020/ 1240 к 3500 см.УФ-спектр Я ЕО" 228, 275282 нм,Из 27,5 г 3-амино"хлорпропиофенона получают 27,9 г (71,2)3-амино-хлор-сс-этилбензгидрола;т.пл. 103 С,Для С 5 Н (ЬСКМО вычислено, :С 68 г 831 Н бр 16 ф СР 13 у 55 Е Н 5 р 35Найдено, : С 69,01; Н 6,18;СР 13,68; М 5,17.Характеристические ИК-полосыпри 700, 760, 800, 870, 3220, 3320 см,УФ-спектр: Я ф" 218, 297 нм,П р и м е р 2. К реактиву Гриньяра, полученному из 13,6 г магниевойстружки и 126 г 3-трифторметилбромбензола в 182 мл безводного эфира,при -10 С прикапывают 37,5 гпропиофенона в 200 мл безводного эфира. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 час при 0 С и затем кипятятв течение 1 час с обратным холодильником. Затем смесь вновь охлаждаютдо 0 С и Гриньяра комплекс разлагают10 Ъ-ным водным раствором хлоридааммония. Эфирную фазу отделяют, .промывают до нейтральной реакции и сушатнад безводным сульфатом натрия Получают 57,3 г 3-трифторметил- ос --этилбензгидрола; 73,1 Ъ; т.кип. 106108 С (0,03 мм рт.ст.) .Для С Гь Н ц ГЗО вычислено, Ъ;С 68,56; Н 5,39; Г 20,34.Найдено, Ъ: С 68,55; Н 5,42;Г 20,13,Характеристические ИК-полосыпри 700, 800, 760, 1080, 120,1170," .1320, 3400 см.УФ-спектр: Я " 259, 265,271 нм.Путем соответствующего выбораисходных веществ по описанномувыше получают следующие соединения.Из 26,8 г пропиофенона получают44,2 г (78,9 Ъ) 2-трифторметил- сс(0,15 мм рт.ст) .ДлЯ С,ь Г 1 РО вычислено, Ъ:С 59,611 Н 1,67; Г 31,43.Найдено: С 59,80 Н 3,38 р 31,50.Характеристические ИК-полосыпри 700, 760, 990, 3400 см.УФ-спектр: Яд" 259 264 нм. Г р и м е р 3. 6,3 г 4-(З-дизтиламиноэтокси)-сС -этилбензгидроларастворяют 250 мл ацетонитрила и краствору добавляют 14 мл этилбромида.Смесь кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, а затем оставляютна ночь. На следующий день растворупаривают при пониженном давлении.Твердый остаток перекристаллизовываютиз ацетонаПолучают 17,4 г (80,1 Ъ)кристаллического четвертичного соединения 4-(,6 -диэтиламиноэтокси) в ив-хлор- сС -этилбензгидрола растворяютв 100 мл безводного ацетона и в присутствии 3,4 г безводного бикарбоната натрия ацилируют 2,82 г бензоилхлорида. По истечении реакциинеорганическую соль удаляют путемфильтрации, растворитель отгоняютпри пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из спирта. По-.лучают 5 г 2-( М -бензоиламино)-5 хлор- х -этилбензгидрола, который плавится при 188-189 С,Для СН ОС Р КОр вычислено аС 72,22; Й 5,51; СР 9,69; ( 3, ВЗ.Найдено, Ъ: С 76,18; Н 5,68;СГ 9,49; й 3 91,Характериотические ИК-полосы при700, 770 835, 870, 1300, 1540, 1650,3250 см.УФ-спектр:ЕВОН218, 277 нм.П р и м е р 5. Раствор из 32,44 г2,5-диметилпропиофенон в 130 млзтиленгликоля смешивают с полученнымиз 7,3 г магния и 47,1 г бромбензолав 1.68 мл тетрагидрофурана раствором40 фенилмагнийбромида, и реакционнуюсмесь кипятят 30 мин. Затем охлажденную реакционную смесь выливают насмесь льда и ледяной уксусной кислоты,продукт осаждают добавкой воды. Полу 45 ченный таким образом сырой продуктперекристаллизовывают из н-гептана.Получают 41,71 г 2,5- циметил- с-этилбензгидрола (86,8 Ъ от теории)т.пл. 38-39 С.50 ДлЯ С Н , О вычислено, .Ъ: С 84,95Н 8,39.Найдено, Ъ С 85,03 Н 8,31.ИК-спектр: 700,.760, 820, 880,3500 см,УФ-спектр: я - (этанол) 270,278 нм.П р и м е р б. Раствор из 44,85 г3,4,5-триметоксипропиофенона в:224 мп и-бутилового эфира обрабатываютполученным из 7,3 г магния и 47,1 гбромбензола в 168 ьщ тетрагидрофурана.раствором фенилмагнийбромида. Реакционную смесь кипятят 30 мин, затемохлаждают и выливают в водный раствор. хлористого аммония. Продукт экстраги 68 )руют из водной смеси н-бутиловымэфиром, отделенную органическую фазупромывают до нейтрального состоянияводой, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме.Полученный в качестве остатка сыройпродукт перекристаллизовывают иэн-гептана. Получают 51,34 г 3,4,5-триметокси- сС -этилбензгидрола(84,9% от теории); т.пл. 123-234. С.Для С) Н 01 вычислено, Ъ: С 71,50;Н 7,33.Найдено, Ъ: С 71,56; Н 7,28.ИК-спектр: 705, 760, 835, 855,1010, 1130, 1.140, 3460 см.Уф-спектр: М м (этанол) 218,268, 274 нм.П р и м е р 7. Изготовленный из10,98 г магния и 101,3 3-бромбензотрифторида в 250 мл тетрагидрофурана раствор из 3-трифторметилфенилмагнийбромида нагревают до кипения,смешивают с раствором из 40,3 г пропиофенона в 55 мл тетрагидрофурана,смесь кипятят еще 1 час, После охлаждения реакционную смесь выливают наЯсмесь льда и ледяной уксусной кислоты, Органическую фазу отделяют,промывают насыщенным водным растворомповаренной соли и сук,ат на безводномсульфате натрия, Растворитель выпарквают при пониженном давлении, продукт перегоняютв вакууме, Получают75,26 г 3-трифторметил-сс -этилбенз,гидрола (89,4 от теории); т.кнп.106-108 С (0,03 мм рт,ст.).35С 68,56; Н 5,39; Г 20,34.Найдено, Ъ: С 68,60; Н 5,35;Р 20,40.ИК-спектр; 700, 760, 800, 1080,1120, 1170, 1320, 3400 см. 40Уф-сйектр: 9 (этанол) 259265, 271.нм.П р и м е р 8. Раствор из 3,27 г4-(/3 -диэтиламиноэтокси)-сс -этил-бензгидрола в этаноле смешивают с 45раствором из 1,16 г Фумаровой кислоты в этаноле. Смесь охлаждают до-15 С К гидрофумарат осаждают добав. кой эфира. Осажденную соль отФильтровывают, проьнвают эфиром и сушат. 60Получают 3,62 г 4-( ф -диэтиламиноэтокси) - сс -этилбензгидролгидрофумарата (81,7 от теории); т.пл. 108,5109,5 С,П р и м е р 9. ИЗ 10,94 г магния 5 яи 70,6 г бромбензола приготовляют в250 мл тетрагидрофурана раствор Фенилмагнийбромида, при интенсивномперемешивании медленно добавляютраствор из 22,52 г 2-оксипропиофенона в 225 мл тетрагидрофурана.Реакционную смесь кипятят 30 Мин, затем охлаждают и выливают в смесь изльда и ледяной уксусной кислоты.Отделенную органическую Фазу промывают до нейтрального состояния водным 65насыщенным раствором поваренной соли и сушат на безводном сульфате натрия. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный в качестве остатка сырой продукт перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. Получают 32,0 г 2-окси-ос -этилбензгидрола (93,5 от теории); т.пл. 94- 95 оС.Длн С Н,ь О вычислено, В; С 78,9); Н 7,06. Найдено, %: С 78,87; Н 7,11. ИК-спектр: 700, 755, 1490, 1580, 1620, 31301 Уф-спектр: й(этанол) 276 нм. П р и и е р 10. Иэ 22,52 г 4-оксипропиофенона получают описанным в примере 9 способом, 31,2 г 4-окси- к -этилбензгидрола 91,3 от теории); т.пл. 114,5-115,5 С.Для С, Н,. О вычислено, %: С 78,92; Н 7,06. Найдено, %: С 78,95; Н 7,14. ИК-спектр: 700, 755, 845, 1515, 1595, 1610, 3160, 3410 см,1уф-спектр: М. (этанол) 227 277 нм.Формула изобретения 1. Способ получения производных -этилбензгидрола общей Формулы 7 В 2 )ад ОЙг"(Н 2 -Н 3где %1 и %, означают водород, галоген, низший алкил, трифторметил, арил-, аралкил-, циклоалкил-, карбоксил- пиперидил-, морфолинил-, морфолинилметил-, И -метилпиперазинил-, циано- окси-, алкокси-, алкоксиалкил-, амино-, аминоалкил-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилмеркапто-, ациламино- или диалкиламиноалкоксигруппа;М.,й,), Я 5 означает водород,. галоген, алкоксигруппу при условии, что7- Я одновременно не могут быть водородом, в случае, если Р эпредставляют собой водород, Кд и2 не могут быть диметиламино- или аминогруппой в 2- или 4- положении, атомом брома, метил- или метоксигруппой в . 4-положении,в случае, если Й -"Йозначают водород, Я,и Ъ не могут быть одновременно 2,4- или 3,4-диметоксигруппой,в случае, если к 4 и % представляют водород,%д-ЯЗ не могут быть 2,4,5- или 2,4,б-триметоксигруппой, 4-метокси,5-диметил- или 2-амино,5-дибромгруппой,596159 Составитель М, МеркуловаТехред А.Богдан Корректор С, ШсмарЗаказ /16/1 Тираж 559 ПодписноеЦ 11 ИИ 1 И Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений н открытий113035 Москва, ЖРаушская наб, д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород., ул. Проектная, 4 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что незамещенный или замещенный пропиофенон формулы ПИ В 01-.к, - н,В5где % 1 - Яимеют такие же значений, как и в формуле 1 подвергают1 взаимодействию соответственно с заме- щенным или незамещенным фенилмагнийгалогенидом формулы Ш где %, Яимеют значения, указанные в формуле 1;Х-,галоген,в среде безводного органическогоо5 растворителя при температуре от -15 Сдо температуры кипения реакционнойсмеси с послецующим гидролизом пслученного при этом аддукта и выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде его соли.2. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс ведутс использованием 1-10 моль фенилмагнийгалогенида.Источники информации, принятые -вовнимание при экспертизе:1. Препаративная органическаяхимия, под редакцией Н.С. Вульфсона,М,-Л.,Химия, 1964, с. 658-659.