Способ получения ациловых производных или их щелочно металлических солей или гидратов этих солей — SU 635873 (original) (raw)

Союз Советских 1 ц 635873 Социалистических ИЗОБРЕТЕН Ия Республик ПАТЕ Н(33) Швейцария 1) 8537/74 СССР лам изобретен н открытий(43) Опубликовано 30.11.78. Бюллетень,е 44 (45) Дата опубликования описания 05.12.78 54 (.86.07(088.8) 2) Авторы изобретения ИностранцыМарк Монтавон и Ролан(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛОВЫХ ОИЗВОДНЪХ ИЛИ ИХ ЩЕЛОЧНО-МЕТАЛЛИЧЕСКИ СОЛЕЙ ИЛИ ГИДРАТОВ ЭТИХ СОЛЕЙ 1 2(1)где Ж наприме отщеплялканопло и Кз пмет взаим емая гртп ксигруппа; ют указан одействию ппа, н-бутил, 20 низшая а те значения, соединением ексил, 2-тиен ил иазолил, 1-пира Кь Кподвергаюобщей фо 5 - т, (111) где т,име ствии осн 40 - 80 Скак вода. нные значения, в прпсутщелочного металла при ном растворителе, таком ет ука овани Изобретение относится к способу лолу чения новых ациловых производных цефа лоспоринов, которые могут найти примене ние в медицине.Известен способ, получения ациловых производных цефалоспоринов взаимодейст вием гетероциклических тиолов с цефалоопориновыми соединениями, имеющими в положении 3 ацетокоигрупду,С целью расширения арсенала воздействия на живой организм п гается способ получения,новых ац производных общей формулы где К, - циан, пиридилтиопзобутил, фенил, циклог2-фурил, 1-тетразолил, 1-трзолпл или 3-сиднонил;К 1 - водород или, еслто К 1 - водород или метоКз - водород или, ен-бутил, изобутил, фенил,тиенил или 2-фурил, то Кзамино- или сульфогрулпа,Кз, отличный от циана, мо К, - 2-тиенил, ксигруппа;сли К, - циан,циклогексил, 2- - водород,окси-,причем остаток жет быть замещен оксигруппой, галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом;т - неароматический -замещенный у одного,или нескольких атомов углерода пиридонплостаток или неароматический замещенный у одного или нескольких атомов углерода оксопиримидил, оксопиразил, оксолиридазпл плл оксотрназил;,или их щелочно-металлических с или гидратов этик солей, который з чается в том, что соединение общей ф лыСоединения формулы (1) выделяют изреакционной смеси в виде кислоты и в соответствующем случае переводят в соль щелочно-земельного металла или ее гидрат.Соединения формулы (1) выделяют ввиде солей щелочных металлов, напримернатрия и калия, солей аммония, солей щелочно-земельных металлов, например кальция, солей с органическими основаниями,такими как амины, например И-этилпилеридин, прокаин, дибензиламин Р 4,М-дибензилэтнл-этилендиамин, алкиламин или диалкила,мин, а также солей с аминокислотами,например аргинин,или лизин,Садержащне свободную основную группу, например аминогруппу, соединения формулы (1) образуют кислотно-аддитивныесоли с органическими,или неорганическимикислотами, например гидрогалогениды, атакже соли минеральных кислот, такие каксульфаты, нитраты, фосфаты и т. п., алкили моно-арилсульфанаты, а также, другиеорганические кислотные соли, такие как ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты н т. д.Соли ооединений формулы (1) могутбыть гидратированными. Гидратированиеможет быть осуществлено в процессе получения или протекать постепенно в результате проявления гигроскоплческих свойствпервоначально безводной, соли соединенияформулы 1.Защиту карбокоильного остатка в соединении формулы (11) осуществляют, налример, путем,пе 1 ревода в легко отщепляющийся слонный эфир, например бензиловый илисилиловыйили же путем солеобразованияс неорганическим или третичным органическим основанием,В качестве отщепляемых групп соединения формулы (П) могут быть использованыгалогены или ацилоксигруппы,Реакцию взаимодействия соединенияформулы (11) с,соединением формулы (111)ведут прп 40 - 80 С, лучше при 60 С, в полярном растворителе, например в спирте,диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде, предпочтлтельно в водеили буфернам растворе при рН 6 - 7, предпочтиельно 6,5, в течение 3 - 8 ч, предпочтитель;.го 6 ч,Соединенне правовращаюшей формыформулы (1),получают фракционированнойгристаллизацией соли, например соли кальция, расщепляют соединение формулы (1),получечное в виде смеси изамеров, выделяяправовращающую форму; или соединеннеформулы (111) подвергают взаимодействиюс соединением формулы (1) в правовращающей форме или же с реакционноспособнымфункциональным производным соединенияформулы (11), причем последний способ является предпочтительным.П р и м е р 1. Получение натриевой соли(Я) -3- ( (1,4,5,6-тетрагидро-этлл - 5,6-ди 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО 55 оксо-асимм-триазин-ил) - тио-метил,-7-2- (2-тиенил)-ацетоамидо 1-3-цефем- карбоновой кислоты.4,4 г натриевой соли цефалотина а 1 о + 130 (с. 1; вода), размешивают 6 ч в 100 мл воды с 2,25 г 1,4,5,б-тетрагидро- этил - 5,6-диоксо-З-меркапто-асимм-триазина и 1,05 г гидрокарбоната натрия при 60 С и,рН - 6,5 с обработкой азотным газом, Смесь охлаждают до 10 С, и доводят 2 н. соляной кислотой рН до 2, Выпавшее при этом вещество отфильтровывают на нутчфильтре, прогмывают 25 мл ледяной воды, растворяют в ацегоне и упарлвают в вакуу,ме. Полученный остаток растворяют в ДМФА и добавляют 7,5 мл 2 н. раствора натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в этилацетате. При разбавлении этилацетатом получают целевое вещество, которое отфильтровывают на нутч фильтре, подряд промывают этилацетатом, эфиром,и петролейным эфиром, высушивая затем в вакууме. Выход 4,5 г (80%), т. пл.)170 С (разл.), а и + 13,1 (с 0,800; вода),Использзуемый 1,4,5,6-тетрагидро-этил,6-диоксо-З-меркапто-асимм-триазин получают путем взаимодействия в течение 4 ч 120 г 4-этилтиополукарбазида в присутствии 23 г натрия в 1 л метанола с 116 г диметплового эфира щавелевой кислоты прп точке кипения реакционной смеси. Триазин выделяют в форуме натриевой соли с последующим подкислением водного раствора; т, пл. 189 - 190 С.,П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 4,18 г натриевой соли гцефалотина и 1,91 г 1,4,5,6 - тетрагидро - 4 -,мепил,6 - диоксо- меркапто-асимм-триазина получают натриевую соль (Л)-3- ( (1,4,5,6-тетрагидро-метил - 5,6-диоксо-асимм-триазин-З - ил) - тио- метил ( -7-2-(2-тиенил) -ацетамидо 1-3-цефем-карбоновой кислоты, выход 2,8 г (54,1%), т. пл. 200 - 205 С (разл,), ("(о - 2,7 (с 0,592; вода).Используемый триазин получают аналогично примеру 1 из 176 г 4-метилтиополукарбазида и 198 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т, пл. 218 - 220 С,П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 из 6,27 г натриевой соли цефалотина и 3,33 г 1,4,5,6 - тетрагидро-аллил - 5,6 - диоксо - 3- меркапто-асимм-триазина получают натриевую соль (Л) -3- ( 1,4,5,6-тетрагидро-аллил - 5,6-диоксо-асилм-триазин-З-ил) - тио 1- метил / -7-2- (2-тиенил) -ацетамидо 1-3-цефем-карбоновой кислоты, выход 3,0 г (36,8%), т. пл.)180 С (разл.), (а(; +19,7 (с 0,376; вода).Используемый триазпн получают аналогично примеру 1 из 26,2 г 4-аллилтиополукарбазида и 23,6 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т,пл. 138 в 1 С.П р,и м е р 4, Аналогично дримеру 1 из 6,27 г натриевой соли цефалотина и 3,62 гг. и. 210 215" С (разл.), йо +8,85 ,с 0.1";. вода 1.Используемый трпазин получают путемвзаимодействия при 40 С 46,5 г 1-этилтиополукарбазида с 700 мл ацетона и с 48 г хлорида монометилового эфира щавелевой кислоты. К 34,3 г полученного продукта добавляют 9,2 г метилата напрпя в 300 згл метанола. Триазин выделяют в виде натрие вой соли путем подкисления водно; о раствора; т. пл. 213 - 214 С (разл.).П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 из5,б г натрлевой соли 7 а-метоксицефалотина, )а)о +194,5 (с 0,308; вода), и 1,82 г 1,4,5,6 - тетрагидро - 4 - металл -5,6-диоксо-З- меркапто-асилм-триазпна получают натрлевую соль (75) -7 метоксп -3 -,1,4 Дб-тетрагпцро-метил,6-д 11 оксо-асимм-триазпн - 3- ил) -тио-метил - 7-2-(2-тиенил) - ацетами до-З-цефем-,карбоновой кислоты, выход1,0 г (5,9% ), ) х) о + 54,6 (с 0,308; вода) . Используемый триазин лолучают аналогично примеру 1 из 15,7 г 1,4-диэтилтиополукарбазида,и 11,8 г дииетилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 177 - 179 С.,П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 из 10,45 г натриевой соли цефалотина,и 4, 8 г 1,4,5,6-тетрагидро-этил,6-диоксо-З - меркапто-асимм-триазина получают натриевую соль (7 Л) -3-(1,4,5,6-тетрагидро-этил,6 - диоксо-асилм-триазин-ил)- тио - ме.тил ) -7-2-(2-тиенил) -ацетамидо-цефем- карбоновой кислоты, выход 7,0 г (52,6%),1,4,5,6 - тетрагидро-бутил - 5,6 - диоксо - 3- меркапго-асимм-триазина получаот натриевую соль (7 Я) -3- ) (1,4,5,6-тЬтр а гидр о- бутил - 5.,6 - диоксо-асимм-триазпн-ил) -тио- метил ) -7-2-триенил-ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход 3,0 г (35,7%), т. пл.)160 С (разл.), х)о +17,6 (с 0,640; вола).Используемый триазин получают аналогично примеру 1;из 14,7 г 4-бутилтлополукарбазида и 11,8 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 180 - 181 С.П р и м ер 5. Аналогично примеру 1 из 6,27 г натриевой соли цефалотина л 3,65 г 1,4,5,6 - тетрагидро- (2-метоксиэтил) - 5,6- диоксо-З-,меркапто-асимм-триазина получают натриевую соль (7 Я)-3- (1,4,5,6-тетра- гидро- (2-метоксиэтил) - 5,6-диоксо-асимлтриазин-ил) -тио-метил ) - 7 - 2- (2-тиенил) - ацетамидо-З-,цефем-кар боновой кислоты, выход 2,0 г (23,8%), ао +10 (с 0,280; вола) .Используемый триазин получают аналогично примеру 1 из 14,9 г 4-(2-метоксиэтил)- тиополукарбазида,и 11,8 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т, пл, 158 - 160 С.П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 лз 6,27 г натриевой соли цефалотина и 2,6 г 1,4,5,6 - тетрагидро,4-диметил - 5,6-диоксо-меркапто-асимм-триазина получают на 11 риевую соль (7 Я)-3- ) (1,4,5,6-тетратидро,4 - диметил,6 - диоксо-асимм-триазил - 1- ил) -тио-метил ) -7-2-(2-тиенил-ацетамидо-цефем-карболовой кислоты, выход 4,6 г (59,0%), ) х)о - 0,461 (вода).Используемый триазин получают анало ично примеру 1 из 11,9 г 1,4-диметилтиополукарбазида и 11,8 г диметилового эфира щавелевой кислоты; т. пл. 231 - 233 С (разл.).П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 из6,27 г натриевой соли цефалотина,и 2,01 г 1,4,5,6 - тетрагидро - 1,4-диэтил,6 - диоксоасимм-триазина получают натриевую соль (7 Й) -3- ) (1,4,5,6-тетрагидро,4-диэтил,6.диоксо-асимм-триазин-З-,ил) - тио-метил )- 7-2-(2-тиенил) - ацетамидо-цефем- карбоновой кислоты, выход 5,5 г (65,7% ), т. пл. 175 С (разл.) а)о +10,2 (с 0,547; вода). Пример 10. Аналогично примеру 1 из4,18 г натрлевой соли цефалотина и 1,8 г 1 этил,2 - дигидро- меркапто- оксоплрлмлдлна получают натриевую соль (7 Р)-3) 1-этил,2-дигидро-оксо-лиримидинил)- тио-метил ) -7- 2- (2-тиенил) -ацетамидо -3 цефем-карбоновой кислоты,:выход 3,2 г(с 0,570; вода).П р и м е р 11. Аналогично лримеру 1 лз4,18 г натриевой соли цефалотина и 2,2 г351-б токси - 1,2-дпгидро- меркапто- оксопиримидина получают натриевую соль(7 й)-3- ) (1-бутокси - 1,2-дигидро- оксопиримидинил)-тио-,метил-7-2-(2-тления)- ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты,40 выход 3,8 г (70%), ) - 83,6 (с 0,850;вода),Используемый пиримидлн получают из2 г 1-бутокспурацила и 4 г фосфорпентасульфида; т. пл. 99 - 100 С,45 П р и м ер 12, Аналогично примеру 1 из6,0 г натриевой соли цефалотина и 3,36 г1-бутокси,2-диглдро-меркапто - 5-метпл 2-оксопиримлдина получают натриевуюсоль (7 Л) -3-, (1-бутокси,2-дигидро-,метлл-оксо-лиримидинил) - тио-метил , -72- (2-тиен ил) - а цета мидо-З-,цеф ем- кар боновой кислоты, выход 0,8 г (9,7% ), т, пл.)170 С (разл.).Применяемый пиримлдин получают аналогично примеру 11 взаимодействием 25 г1-бутокси-метллурацила с 50 г фосфорпента сульфида. 1-Бутокси-метилурацил получают взаимодействием 110 г бутоксимочевины со 184 г сложного эфира р,р-диэтоксл 60 а-метилпропионовой кислоты.П р и м е р 13, Аналогично примеру 1 из4,18 г натрлевой соли цефалотина и 1,8 г1,4.диметил,6-дигидро-меркапто-б - аксопиримидина получают натриевую соль (7 Я)- 65 3- 1 (1,4-диметил,6-дигидро-б-оксо-пири510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 мидинил) -тио -метил, -72- (2-тиенил) -ацетамидо-цефам-карбоновой кислоты, выход 1,35 г (26,3% ), т. пл. 200 - 210 С (разл.)ал +9,5 (с 0,348; вода),Пр и м ер 14. Аналогично примеру 1 из6,26 г натриевой соля цефалотина и 2,98 г1-этил,4-дигидро- меркапто - б - метил 4 оксопиримидина получаот натриевую соль(разл.), хо - 14,4 (с 0,333; метанол).Используемый пиримидин получают, расгворяя 18 г Х-эвил-тиомочевины в 50 л,г уксусной кислоты, нагревая с обратным холодильнком и добавляя 17,2 г дикетона. Затем 20 лин нагревают с ооратным холодилъником и упаривают до 50 лил. Охлаждая и размешивая, добавляют 50 лл воды.Вынадаот желтоватые кристаллы, которыефильтруют на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из тетрагидрофурана; т, пл.190 С.П р и м е р 15. Аналогчно примеру 1 из9,5 г натриевой соли цефацетрила и 5,46 г1,4,5,6-тетрагидро-этил,6-диоксо - 3-мерка(пто-асилл-триазина получают натриевуюсоль (7 Я) -7- (2-цианацетамидо) -3-(1,4,5,6 тетрагидро 4-этил - 5,6-диоксо - асилсл - три.азн-ил) -тиометил ) -3-цефемкарбоновой кислоты, выход 3,3 г (26,8/о), о+ 7,85 (вода).П р и м е р 16. Аналогично примеру 1 из8,0 г натриевой соли (7 Я)-миндальамидо.цефалоопорановой кислоты и 3,72 г 1,4,5,6 тетрагидро- этил,6 - диоксо- меркаптоасилл-триазина получают натриевую соль(с 0,500; вода).П р и м е р 17, Аналогично примеру 1 из8,1 г,цефалоглицина,и 3,78 г 1,4,5,6-тетрагидро-этил,6-диоксо-З-меркапто - аси ямтриазина в виде амфиона получают (7 Р)-7(Я) -2-амина-фенилацетамидо-(1,4,5,6 тетрагид 1 ро - 4-этил,6 - ,диоксо - асилм-триззин-ил) -тио-метил ) -3-цефем-карбоновую кислоту, выход 4,19 г (40,5/о), т. пл.)180 С (разл.), ссо - 86,3 (с 0,276; вода),П р и м е р 18. Аналогично примеру 1 из7,7 г натриевой соли 7-(3-сиднонацетамидо) -цефалоспорановой кислоты,и 3,46 г 1,4,5,6 тетрагидро-этил - 5,6 -диоксо- меркаптоасил ц-триазина получают натриевую соль(7 Я) -3-(1,4,5,6-тетрагидро-этил - 5,6-диоксо-асимм-триазин-ил) -тио-метил ) -7-2(5-оксо,2,3 - оксидиазолидин-ил) -ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход 3,3 г (31%), т. пл.)210 С (разл.),о +17,9 (с 0,380; вода),П р и м е р 19. Аналогично примеру 1 из 11,6 г натриевой,соли 7-(3-сиднонацетамидо) -цефалоспорановой кислоты и 4,6 г 1- этил,2 - длгидро.меркапто-оксо - пвримидина получают натриевую соль (7 Я) -3- ( (1,2-дигидро - 2-оксо- пиримидинил)- тио-метил ) -7-2- (5-оксо,2,3-оксадиазолидин-ил) -ацетамидо - 3-цефем- карбоновой кислоты, выход З,б г (23,2 О/,), );э 43,7 (с 0,600; вода).Аналогично примеру 1 получены следуоцие соединения:натриевая соль (7 Я) -3-(1,4,5,6-тетрапдро-этил,6-диоксо - асилл - триазин-нл) -тиометил ) -7-2- (1 Н - тетразол-ил)- ацетамидо-З-,цефем-кар боновой кислоты, т. пл. 210 С (разл.), ) +23(с 0,824; вода);натриевая соль (7 й) - 3- , (1,4,5,6-тетрагпро-этил,6-дионисо - ассил-триазин - 3- ил) -тио-метил- ) -7-(й) -2-оксигексанамдо-цефем-карбоновой кислоты, т.,пл. начиная с 183 С (разл.), ко +8,2 (с 1,0; вода);натриевая соль (7 Р)-3- (1,4,5,6-тетра- гидро-этил,6-диоксо-асилтм триазин - 3- ил)-тио-мевил ) 7-(Й)-2-окси-метилвалерамидо-цефемкарбоновой кислоты, т. пл. с 180 С (разл.), х)о +6,0 (с 1,0; вода);натриевая соль (7 Я)-3-(1,4,5,6-тетра- гидро-этил,б-диоксо - асилл-триазин- ,л) -тио-метил ) -7-2- (2-фурил) -ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, т, пл. с 180 С (разл.), ао" +18,4 (с 1,0; вода);натриевая соль (7 й) -3- (1,4,5,6-тетра- гидро-этил,6-диоксо - асимм - триазин- ил) -тио-,метил ) -7-(Я) -2-окси- (циклогексил) -ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, т. пл. с 190 С (разл.), ао +28 (с 0,50; вода);4-этил,6-диоксо-асггяг,1 г-триазцн-З-гял) -тио- метил , -3 нефом-,карбоновой кислоты, т, пл. начиная с 190 С (разл.);натриевая соль (7 Й) -3-(1-а мино,2- дигидро-оксо-пирцмидцнил) -тио-метцл-2- (1 Н-тетразолил) - ацетамило-цефем карбоновой кислоты, т. пл. начиная с 190 С (разл.).П р и м е р 20. Аналогично примеру 1 пз 8,36 г натриевой солги цефадотина и 3,0 г 1-амино,2-днгцдро.меркапто-оксспиримпдцна получают, натриевую соль (7 Я) - 3- , (1-амино,2-дигцлро-оксо- пирцмидинил) -тио-метил ) -7-,2-(2-тиеннл) - ацетамцдо-цефем-карбоновой кислоты, выход 15 4,1 г (40,2%), т. пл.)185 С (разл.), хо - 78,5 (с 0,439; вода).Используемый пиримидин получают из 8,6 г 1-бензилиленаминоураццла (т. пл.220 - 223 С) н 12 г пятисернистого фосфора 20 в пирцхине с последующим гидролизом с примененнем соляной кислоты.Пр им е р 21. Аналогично пргцмеру 1 из 8,36 г натриевой соли цефалотина и 3,34 г 1,2,5,6-тетрагидро,б-диоксо-З-меркапто - 2- гметил-асияяг-триазина получают натриевуго соль (7 й) -3-(1,2,5,б-тетрагидро-метил,6-диоксо-асил 1 г-триазцн-З-ил) - тио - метил ) -7-2-(2-тиенил)-ацетамидо-цефем 4-карбсновой кислоты, выход 5,8 г (56%), 30 т. пл. 185 С (разл.), хо - 49,3 (с 0,450;вода) .П р и м е р 22. Аналогично примеру 1 из 8,36 г натриевой соли цефалотина и 2,98 г 1,2 - дцгидро-меркапто-метил-оксопи римидина получают натриевую соль (7 Й)- 3-(1,2-дцгидро-метил-оксопиримиди нил) -тно-метил ) -7-2- (2-тиенцл) -ацетоамидо-цефем-кар боновой кислоты, выход 6,3 г (62,4%), т. пл. 180 С (раза.), хо - 67,7 (с 9,604; вода).П р и м е р 23. Аналогично примеру 1 пз 8,36 г натрцевой соли цефалотина и 3,32 г 1,2-дигидро-меркапто-метокси-оксопирпмидина получают натриевую соль (7 Я)-345 ( (1,2-дигидрометокси-оксо-пцрнмндинил) -тно-метил-7-2- (2-тиенил) - ацетамидо-цефем-карбановой кислоты, выход 6,3 г (61,2%), т. пл. 175 - 180 С (разл.),20 о50 хо - 90,6" (с 0,338; вода).Используемый пиримнднн получают аналогично прймеру 11 из б г 1-метокснураццла и 18 г пятисернистого фосфора;т. пл. 177 С. П р н м е р 24. Аналогично примеру 1,из 6,27 г натриевой соли цефалотина н 2,75 г 1 - этокси,2-зигцдро-меркапто-оксопцримидцна получают натриевую соль (7 Й) - 50 3-(1-этокои,2-лигидро-оксо 4-пнрнмидннил) -тно-метил ) -7-2-(2-тиенцл) - ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход 3,5 г (44%), т. пл.)180 С, хо - 74,2"(с 0,525; вода).65 11 спользуемыи пиримцдпн получаютаналогично примеру 11 из 6,4 г 1-этоксиураии,. а ", 18 г пятиссрнистого фосфора; т. пл.119 - -120 С.5 П р и м е р 25. Аналогично примеру 1 из1,25 г напри"вой соли цефалотина и 0,470 г1,6-лигилро-З-меркапто-метил-б - оксопирцдазина получа 1 от натриевую соль (7 Я) -3.(1,6 - дигидро-,метил-б-оксо-З-пирцдазинил-тио-метил-7-2-(2-тиенцл) - ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход1,0 г (66,7%), т, пл. ) 215 С (раза.),хо - 49,7 С (с 0,332; вола).Используемый пирплазин получают пз2,88 г З-хлор,6-дцгплро-метил-б-сксопи,ридазина, т. пл. 91 - 92 С, и 5,88 г гидросульфида натрия в этаноле при 130 С и5 - 7 ати.Пр и м с р 26. Аналогично прпмеру 1путем взаимодейсгвня 24,5 г 0-и-окси-Мтрет-бутилоксикарбонилцефалоглццина с8,66 г 1,4,5,б-тетрагцдро-этил,6-,диоксо-Змеркапто-асиля-триазина с,последующимудалением трет-бутилоксцкарбонильной защитной группы с помощью муравьиной кислоты получают (7 Й) -7-(Я) -2-амино-(иоксифенил) -ацетамидо-(4-этил,4,5,6 тетрагидро,6-диоксо-асиля - трцазин - 3 ил) -тио-мстил3-цефем-карбоновую кислоту, выход 5,7 г (23%), т. пл. начиная с200 С (разл,), хо - 79,8 (с 0,3; ДМФА).При м е,р 27. Аналогично примеру 1 нз6,0 г цефапирина,и 2,56 г 1,4,5,6-тетрагцдро - 4-этил,6-диоксо-З меркапто - асиллтриазина получают натриевую соль (7 Я)-3(4-этил,4,5,6-тетрагплро - 5,6 - лиоксоасиял-триазпи-ил) -тио - метил , -7-2-(4 пирилилтцо) - ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход 1,9 г (26%), т. пл. начггна я с 05 С (р азл.), хо + 36,2 (с 0,5;вода).П р и м е р 28. Аналогично примеру 1,из6 г натриевой соли (пиразол-ил-метил)цефалоспорина и 3,12 г 1,4,5,6-тетрапгдроэтпл,б-,дцоксо-З-меркапто-асилл - триазина получают натриевую соль (7 Й)-3(этил - 1,4,5,6-тетрагидро - 5,6 - диоксоасилл-триазпн-ил)-тцо - метил, -7-(2-пир а зол-ил) - а цета мило-цефем-кар бо -гновой кислоты, выход 4,0 г (51%), т. пл. начиная с 190 С (разл.).П р и мер 29. Аналогично првмеру 1из 8,36 г натрневой соли цефалотцна и 3,34 г1,2,3,6 - тетрагидро,6-диоксо-меркаптометил-силл-трцазина получают натриевуюсоль (7 й)-3- , (1,2,3,6-тетрагидро,б-диоксо-мстил - силл - триазпн-,ил) -тио-ме .ти:т ) -7-2-(2-тиеигч) - ацстамидо-цефем 4-карбоиовой кислоты, выход 5,5 г (53%),т.,пл. начипая с 200 С (раза.), хо - 43(с 0,1; вода),П р и м е р 30. Аналогично примеру 1.нз6,27 г натрпевой соли цефалотвна н 3,04 г1-этцл-хлор,2-дигцдро - 4 - меркаптосоон 55 соон оксолиримидина получают натриевую соль (7 Л)-3 - (1-этпл-хлор,2-дигидро-оксо-пиримидинил) - тио-метил -7-2-(2-тиенил)-ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход 3,5 г (42%), т. пл. начиная с 185 С (разл.), яо - 95,2 (с 0,394; вода),П р,и м е р 31. Аналогично примеру 1,из 3,34 г натриевой соли цефалотина и 1,42 г 1,2-тпгидро-диыетиламино-меркапто - 2- оксоппримидина,получают натриевую соль (7 Я) -3-, 1-(длметиламино) -1,2-дигидро - 2-оксо-пиримидинил)тио - метил ) -72- (2-тиенил) - ацетамидо-цефем-кар боно,вой кислоты, выход 2,4 г (57 О/о), т. пл. начиная от 165 С (разл.), ап - 65,2 (с 0,557; вода).П р и м е р 32, Аналогично примеру 1 из 8,36 г натриевой соли цефалотина и 3,7 г 3-хлор - 1,6-дигидро-меркапто-метил-боксопиридазина получают натриевую соль (7 Р) -(З-хлор,б-дигидро-метил-б-,оксо-пиридазинил) -тио-,метил-7-(2-тиенил)- ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты, выход 4,7 г (44% ), т. пл. 225 - 230 С (разл,), ар +5,35 (с 0,522; вода).П р,и м е р 33. Аналогично примеру 1 из 7,55 г натриевой соли цефалотина и 2,95 г 1,2 - дигидро,6-диметил-меркапто-оксопиридина получают натриевую соль (7 Я)- 3-(1,2-дигидро,6-диметил-оксо-пиридил) -тио-,метил ) -7-2-(2-тиенил) -ацетамидо-З.цефем-карбоновой кислоты, выход 3,0 г (31 О/О), т. лл. 178 - 185 С (разл,), а/р" +46,2 (с 0,353; вода). П р и м е р 34. Аналогично примеру 1 из 8,24 г натриевой соли цефалорама и 3,63 г 1,4,5,6 - тетрагидро-этил,6-диоксо-З-меркапто-асимм-триазина лолучают натриевую соль (7 Р) -3-(4-этил,4,5,6-тетрагидро,6 диоксо-асимм-триазин-З-,ил) -тио-метил ) -7- (2 - фенилацетамидо) -3-цефем-карбоно вой кислоты, выход 2,2 г (21/,), т, пл. 190 - 200 С (разл.)а о + 19,8 (с 0,339; вода).П р и и е р 35. Аналогично примеру 1 из 6,27 г натриевой соли цефалотина,и 2,50 г 1 - этил,2-дигидро-З-,меркапто-оксолиразина получают натриевую соль (7 Й)-3-(1- этил,2-дигидро-,оксо-З-пиразинил) - пио- метил-7-2-(2-тиенил) - ацетамидо-цефем-ка.р боновой кислоты, выход 5,0 г (65/о), т. пл.,начиная от 175 С (разл,), ао +12,2 (с 0,5; вода).П р и м е р 36, Получение натриевой соли (7 Я) -3-(1,4,5,6 - тетрагидро-этил,6- диоксо-асимм-триазин-ил)-тио-метил 2-(2-тиенил) - ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты.4,0 г натриевой соли (7 Р)-3-(азидометил)-7-2-(тиенил) - ацетамидо-цефем- карбоновой кислоты, т. пл. начиная от 170 С (разл.), ао +134,4 (с 0,5; вода), размешивают в 100 мл буферного соединения (рН 7,0) с 2,07 г 1,4,5,6-тетрагидро- этил,б-диоксо-З-мер капто-асимм - триазина,и 1,01 мл гидрокарбоната натрия в течение 24 ч,при 50 - 55 С, обрабатывая азотом, и охлаждают до 25 С, доводя 2 н. соляной кислотой рН до 2. Образовавшуюся лри этом кислоту (сырую) отфильтровывают на нутч-фильтрепромывают водой, очищая, и размешивают 10 мин в 100 мл этилацетата.Очищенную кислоту отфильтровывают на нутч-фильтре (1,3 г), взвешивают в 25 мл метанола, добавляя затем 2,5 мл 2 н, раствор а натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты в этила,цетате. Полученный раствор 15разбавляют 100 мл этилацетата, выделяя целевую натриевую соль, выход 1,25 мг (24%). Полученная таким способом соль идентична во всех отношениях соли, полученной в примере 1.20 Ф ор мул а,и зоб р етен ия Способ полученная ациловых лроизводных общей формулы25 к, н,снс о.нн т) З о" СН,-З=Г Зогде К, - циан, пиридилтиогрулпа, н-бутил,изобутил, фенил, циклогексил, 2-тиенкл, 2 фурил, 1-тетразолил, 1-триазолил, 1-пиразолил, 3-сиднонил;55 й - водород или, если Кг - 2-тиенил,то Я, - водород или метоксигруппа;К, - водород,или, если В в циан, и-бутил, изобутил, фенил, циклогексил, 2-тиенил ,или 2-фурычил, то К, - водород, окси-, 40 амино- или сульфогруппа, причем остатокК, отличный от циана, может быть замещен окситруппой, галогеном, низшим алкилом или низшим алкоюилом;У - неароматический К-замещенный у45 одного или,нескольких атомов углерода пиридонилостаток или неароматический замещенный у одного,или нескольких атомов углерода оксопиримидил, оксопиразил, оксопиридазил или оксотриазил;или их щелочно-металлических солей илигидратов этих солей, отличающийсятем, что соединение общей формулы н 1 в,снсонн(11) Кд О н . сн-фг г635873 14 Составитель Е. Зинченко Редактор В. Мирзаджанова Техред С, Антипенко корректор С. файнЗаказ 8-19/ 271 Изд. Ме 752 Тираж 526 ПодписноеНПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., л. 4/5 Тип, Харьк. фил. пред. Патент где У пмсет указанное значение, прн 40 80 С в полярном растворгеле, таком как ,вода, с последуощнм выделснпсм целевого продукта в виде кислоты, щелочно-металлческий солей плп гндратов этик солей,

Смотреть

Способ получения ациловых производных или их щелочно металлических солей или гидратов этих солей