Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей — SU 1145926 (original) (raw)

/ А 61 К 31/55 1) С 07 С РЕТЕ Е И Н ПАП:Нт 57) Способ получе арбациклина общей производныхмулы (1) Герда Манльд Таун СОН где один из друг от друХ . - СОО ющ ихфолей,тлиоединен где К ,Кчения, ПП)остаток иреагентом деляют иотщепляютбходнмостиСООН передействиямым основаве ит ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(56) 1. Акцептованная заявка ФРГР 2845770, кл. С 07 С 61/38,опублик. 1980.2. Е.1.Согеу ей а 1, "ТоСа 1ЗупОьевз ой Ргозйа 8 Ьапйпз Р апйЕ аз СЬе пагпга 11 у Оссцгхпябогаз", Л. Аш. СЬеш. Вос 92, 397(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ5 АРВАЦНКЛИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙимеют указанные зна-,рагидропиранильный;ют взаимодействйю Са формулы (111)0, ГСН-С-СН -С=-С-К2 3ОН К, и К - независимо а водород или метил; 3-алкиль или СОСУ-группа, где катион органического вания,ологически приемпемых ч а ю щ и й с я тем, чтоие общей Формулы (11) лученные продукты реляют в виде зпимеров защитные группы и при не делевой продукт, где Х " водят в соль путем взаим с физиологически приемл нием.3 1 тансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием или трет-бутила том калия в диметилсульфоксиде или смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана, осуществляют при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно от 20 до. 60 С, в апротонном раствобрителе или в смеси растворителей, предпочтительно риметилсульфоксиде, диметилформамиде или тетрагидрофуране. Разделение получающихся при этом 2 и К-конфигурированных олефинов проводят обычным образом, например колончатой или тонкослойной хроматографией. В случае олефинирования Виттига одновременно протекает при отщеплении бромистого .водорода образование 13,14-ацетиленовой связи.Отщенление защитной группы проводят в водном растворе органической кислоты, например соляной кислоты. Для улучшения растворимости целесообразно добавлять инертный органический растворитель, смешивающий с водой. Подходящими органическими растворителями являются, например, спирты, как метанол или этанол, и эфиры, как диметоксиэтан, диоксан и тетрагирофуран. Предпочтительно применять тетрагидрофуран. Отщепление выгодно проводить при температурах от 20 до 80 С.1П р и м е р 1. (5 Е)-(16 КБ) - 13914 -Дидегидро-метил,18,19,19- тетрадегидро-ба-карба-простагландин, .К раствору 9,4 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонибромида в 20 мл диметилсульфоксида и 7,8 мл тетрагидрофурана при 5 С в течение 45 мин добавляют 4,75 г трет-бутилата калия и перемешивают 45 мин при 5 С. К красному илен-раствору добавляют раствор 1,83 г (1 К, 58, 6 К, 7 К)-7- -(тетрагидропиран-илокси)-6- (ЗЯ, 4 К)-2-бром-метил-(тетрагидропиран-илокси)-окт-ен-инил 3-бицикло(3,3,0)октан-З-она в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают 4 ч при 40 С. Реакционную смесь вылиовают в воду со льдом, подкисляют 357-ным раствором лимонной кислоты до значения рН 4-5 и трижды экстра-, гируют метиленхлоридом, Органическую фазу встряхивают с раствором соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток 145926 4очищают с помощью хроматографии черезсиликагель элюирующей жидкостью гексан:этилацетат (3:2). Сначала получают 180 мг 5-конфигурированного .олефина, а также в качестве полярного компонента 680 мг 11,15-бис-(тетрагидро-пиранилового эфира)(5 Е)-316 КЯ,14-дидегидро-метил - 18,18,19,19 - тетрадегидроа-карба 10 -простагландина 1 в виде бесцвет 2ного масла.ИК (СНС 1, ): 3500 (широкая), 2940,2860, 2225, 17 10, 1440 см ,Для отщепления защитной группы15 680 мг полученного выше продуктаолефинирования перемешивают с 25 мпсмеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65/35/ 10) в течение20 ч при 25 С, Непосредственно после20 этого испаряют в вакууме и остатокхроматографируют на силикагеле,Элюирующей жидкостью этилацетат/уксуснаякислота (99,9:О, 1) получают 345 мгцелевого соединения в виде бесцвет 25 ного масла.ИЕ: 3600, 3400 (широкая), 2930,2225, 1710, 1630, 1020 смИсходное соединение для названного целевого соединения получают30 следующим образом.а) (1 К, 58, 6 К, 7 К)-З,З-Этилендиоксн-бензоилокси-(4 КБ)-2-бром-метил-оксо-окт-ен-инин -бицикло(3,3,0)октан.35К суспензии 1,8 1 г гидрида натрияв 180 мл диметоксиэтана по каплямпри 0 С добавляют раствор 10,5 гдиметилового эфира 3-метил-оксо О -гепт-ин-фосфоновой кислоты в70 мл дпметоксиэтана, перемешивают1 ч при 0 С и добавляют затем 7,4 гтонкоизмельченного И-бромсукцинимида;Перемешивают 30 минпри 0"С, смеши вают с раствором 11,4 г (1 К, 58, 6 К,7 К)-З,З-этилендиокси-бензоил-окСи.-6-формил-бицикло(3,3,0)октана в90 мл диметоксиэтана и перемешивают2 ч при 0 С. Реакционную смесь выпиб50 вают н насыщенный раствор хлористогоаммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водойдо нейтральной реакции, высушиваютнад сульфатом магния и испаряют в 55 вакууме, После хроматографированиястатка на силикагеле смесью гексан/эфир (3:2) получают ненасыщенныйкетон в виде бесцветного масла.(5 Е) в (16 КБ)-13,14-дидегидро,20-диметил, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карба-простагландина, в виде бесцветного масла.ИК; 3500 (широкая) 2942, 2860,2224, 1710 смПосле отношения защитных групп всоответствии с примером 1 получают0,3 г целевого соединения в видебесцветного масла.ИК: 3600, 3350 (широкая), 2932,2224, 1710, 1602 смИсходный продукт для названногоцелевого соединенкя получают следующим образом;а) (1 К, 5 Б, 6 К, 7 К)-З,З-Этилендиокси-бензоилокси- (4 К,Б)-2-бром-метил-оксо-нон-ен-кнкл-бицикло(3,3,0)октан.Аналогично примеру 1 а получаюткз 6 г диметилового эфира 3-метил-оксо-окт-инил-Фосфоновой кислоты 3,7 г В-бромсукцинкмида и 5,6 г(1 К, 5 Б, 6 К, 7 К)-3,3-этилендиокси-бензоилокси-Формил-бицикло(3,3,0)-октена 4,0 г ненасыщенногокетона в виде бесцветного масла,ИК: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602)1596, 1275, 947 см .б) (1 К, 5 Я, 6 К, 7 К)-7-Гидрокси- (ЗБ, 4 КБ)-2-бром-гидрокси-метил-нон-ен-инил-бицикло(3,3,0)октан-З-он. ва к-ме25Остаток после испарения перемешивают 1 О ч при комнаткой температуре с ЗОО мл смеси состоящей изуксусной киГлоты - в ды Гетрагидрофурана (65/35/10) к нйпос ецственно ЗОпосле этого испаряют в вакууме,. Врезльтате колонча 1 ОИ хроматографиина, силикагеле смесью эфио/метиленХЛОрлп Попучашт сначала 1,6 Г 15 сl. --конфкгурираваниого спирта, а также Зкачестве полярного ко,донента2,1 г целевого соединения (номенклатура ГОПАК 15-гидрокси) в виде бесцветного масла.ИК; 3600, 3430 (широкая), 2960, 402920 28 О, 1738, 1600, 1400 см ,в) (1 К, 5 Б, 6 К, К)(Тетрагидропиран-клокск)-6- Г(ЗБ, 4 К)-2-бром-метил-(тетрагидропиран-илокси)-окт-ен-б-инкл-бицикло(3,3 О)октан-З-Он,Раствор 1,6 г полученного по примеру 1 б Ы-спирта, 16 мг и-тоуолсульфокислоты и 1,5 г дигидропирана в50 мл-меткленхлорида перемешивают Бо35 мин при 0 С, Непосредственно после этого разбавляют эфиром встряхивают с разбавленным раствором бикарбочата натрия, промывают водой донейтральчой реакции, высушивают над 55сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хроматографированкя Остатка через силикагель элюирующей жидИК: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602 1595, 1450, 1275, 945 см".б) (1 К, 5 Я, 6 К, 7 В)Гидрокси- (ЗБ, 4 К)-2-бром-гидрокси-метил-окт-ен-б-инил-бицикло(3,3,0)- -октан-З-он.К раствору 5,9 г полученного по примеру 1 а кетона. в 140 мл метанола добавлЯют при -40"С порцкЯми 2 5 гУ боргидрида натрия и перемешивают в течение 30 мкн при -40 С: Непосредственно после этого разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме.Сырой продукт (смесь 15-зпимеров) , растворяют в 200 мл метанола, добавляют 25 г карбоната калия и перемешивают 17 ч прк 23 С в атмосфере аргона. Непосредственно после этого испаряют смесь в вакууме, разбавляют зфкгом к промывают соленым раствором до нейтральной реакции, Высу 1 иивают над сульфатом магния к кспаОяют в Аналогично примеру 1 б получают из 3 г полученного по примеру 2 а кетона после восстановления 1,3 г боргидрида натрия, омыления 1,2 г карбоната калия и непосредственного расщепления кеталя 150 мл смеси уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран 1,2 г целевого соединения(15 с-гидрокси) в виде бесцветногомасла.ИК 3610, 3400 (широкая), 2960,2870, 1739, 1600 см .в) (1 К, 5 Я, 6 В., 7 К)-7-(Тетрагидропиран-илокси)-6-(ЗЯ, 4 КЯ) -2-бром-метил-(тетрагидропиран-илокси)-нон-ен-инил-бицикло(3,3,0)октан-З-он.Аналогично примеру 1 в из 0,78 гполученного по примеру 2 б диола и0,7 г дигидропирана получают 1,1 гцелевого соединения в виде бесцветного масла.ИК: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120,965 см ".П р и и е р 3, (5 Е)-(16 КЯ)-20-Э тил3, 14-дидегидр о-метил,18, 19, 19-тетрагидро-ба-карба-простагландин, .Аналогично примеру 1 получают из2 г (1 К, 5 Я, 6 К, 7 К)-7-(тетрагидро-.пиран-илокси)-6-(3, 4 Р)-2-бром-метил-(тетрагидропиран-илокси)- -дек-ен;инил)-бицикло(3,3,0)-октан-она 900 мг 11,15-бис в (тет 1рагидропиранилоного эфира) (5 Е)- -(16 КЯ)-20-этил, 14-дидегидро"16-метил,18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина, в видебесцветного масла.ИК: 3500 (широкая), 2948, 2862,2220, 1708 см ",После отщепления защитных группв соответствии с примером 1 получают420 мг целевого соединения в видебесцветного масла.ИК: 3600, 3360 (широкая), 2930,2858, 2220, 1708, 1601 см .Исходное соединение для названного целевого соединения получаютследующим образом.а) ( 1 К, 5 Я, 6 К, 7 К)-З,З-Этилендиокси-бензоилокси-)(4 КЯ)-2-бром-метил-оксо-дек-ен-б(инил)-бицикло(3,3,0)октан,Аналогично примеру 1 а из 6,23 гдиметилового эФира 3-метил-оксо-ион-инил-фосфоновой кислоты,3,7 г О-бромсукциномида и 5,6 г (1 К, Ь5 Я, 6 К, 7 В,)-З,З-этипендиокси-бензоилокси-.б-кормил-бицикло(3,3,0)октанй получают 4,5 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.ИК: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 51592, 1275, 949 см .б) (1 В., 5 Я, 6 К, 2 К)-7-Гидрокси -.6-(ЗЯ, 4 К)-2-бром-гидрокси-ме 145926 8тил-дек-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)-октан-З-он.Аналогично примеру 1 б из 4 г полученного по примеру За кетона после5 восстановления боргидридом натрия,опыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя смесьюуксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (65/35/ 10) получают 1,5 г целевого (15-гидрокси)соединения в видебесцветного масла.ИК: 3610, 3400 (широкая) 2955,2868, 1738, 1601 смв) (1 К, 5 Я, 6 В., 7 К)-7-(Тетрагид 15 ропиран-илокси-) (ЗЯ, 4 КЯ) -2-бром-метил-(тетрагидропиранилокси)- -дек-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан- он.Аналогично примеру 1 в из 1,2 г20 полученного по примеру Зб диолаполучают 1,81 г целевого соединенияв виде бесцветного масла.ИК: 2942, 2868, 1738, 1450,1125, 960 смг) Диметилоный эфир 3-метил-оксо-нон-инил-фосфоновой кислоты,К раствору 15,8 г натрия в 340 мпэтилового спирта по каплям добав 30 ляют при 20 С 120 г диэтилового эфира метилмалоновой кислоты. Через30 мин по каплям добавляют 135 г1-бром-гексин (получен из гекс-ин-ола трибромидом фосфора впиридине) и нагревают в течение16 ч до температуры кипения флегмы.Непосредственно после этого растворфильтруют, остаток промывают метиленхлоридом и испаряют в вакууме.40 Остаток растворяют в 500 мл метиленхлорида, дважды встряхивают с водой,взятой порциями по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряютв вакууме, Остаток дистиллируют ввакууме при 14 мм рт.ст. и температуре 148- 152 С. Получают в видедистиллята алкилированный эфир метюг.малоновой кислоты, который нагревают в 1200 мл диметилсульфоксидаи 12 мл воды с 52 г хлоридалития в течение 4,5 ч до темпваратуры кипения флегмы. Непосредственно после этого выливают реакционную смесь в 5 мл воды со льдом,экстрагируют эфиром, встряхиваютэкстракт с водой, высушивают надсульфатом магния и испаряют в вакууме. Дистилляцию остатка проводятИК: 3500 (широкая), 2944, 2862, 2222,1 708 -1После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают 290 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2862, 1708, 1600 см 1.а)(1 К 95 Б,6 В.,7 К)-3,3 - Этилендиокси-бензоилокси-(2-бром,4- -диметил-оксо-окт-ен-инил)- -бицикло(3,3,0)-октан.По аналогии примером 1 а из 6,26 г диметилового эфира 3,3-диметил- -оксо-гепт-ш-фосфоновой кислоты 3,7 г К-бромсукциминида и 5,6 г (1 К, 5 Б, 6 В., 7 К)-З,З-этилендиокси- -бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)50 114599при 94-96 С и 14 мм рт.ст., получаяпри этом 95 г этилового эфира 2-метил-окт-иновой кислоты в виде бесцветной хащкости.К раствору 176 г диметиловогоэфира метанфосфоновой кислоты в 2 млтетрагицрофурана по каплям добавляют640 мл 1,5 М раствора бутиллития вбгексане при -70 С. Через 15 мин медленно добавляют раствор 90 г этило Ового эфира 2-метил-окт-иновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана, Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при -70 С нейтрализуют уксусной кислотой и испаряют в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл воды,трижды зкстрагируют метиленхлоридомпорциями по 500 мл, встряхиваютэкстракт с водой, (100 мл), высушивают нац сульфатом магния и испаряют 2 Ов вакууме. Дистилляция остатка при0,35 мм рт,.ст, и 126-128 С дает80 г целевого соединения в видебесцветной дижкости,П р и м е р 4. (5 Е)-13.14-Дидегидро,16-диметил,18,19,19-) ( 1 К 9 5 Б у 6 К, 7 К) -7-Гидрокси) (ЗБ) -2-бром,4-диметил-З-гидрокси-окт-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)ктан-З-он.Аналогично примеру 1 б из 4 г,полученного по примеру 4 а кетона послевосстановления боргидридом натрия,омыпения карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают1, 40 г целевого соединения (15 А -гидрокси) в виде бесцветного масла.ИК: 3600, 3410 (широкая) 2958,2865, 1738, 1600 смв) (1 К, 5 Б, 6 К, К)-7-(Тетрагидропиран-илокси)-6-(;ЗБ) -2-бром,4-диметил- тетрагидропиран-илокси(-окт-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-З-он.Аналогично примеру 1 в из 1,2 гполученного по примеру 4 б диола сдигидропираном получают 1,6 г целевого соединения в виде масла.ИК: 2942, 2870, 1738, 1450.,1132, 960 см ",П р и м е р 5. (5 Е)-13,14-Дидегидро-,1 8, 18, 19, 19- тетрадегидро - 16,16,20-триметил-ба-карба-простагландин, .Аналогично примеру 1 из 1 г1 К, 58, 6 К, 7 К)-7-(тетрагидропиран-илокси)-6- (ЗБ)-2-бром,4-диметил- 1 тетрагидропиран-илокси(-нон-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)-октан-она получают 400 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира)(5 Е)-13,14-дидегидро, 18, 19, 19-тетрадегидро,16,20-триметил-ба-карба-простагландин, в виде бесцветного масла,ИК: 3510 (широкая), 2940, 2858,2220, 1708 см ",После отщепления защитных группсогласно примеру 1 получают 410 мгцелевого соединения в виде бесцветного масла,ИК: 3600, 3340 (широкая) 2940,2332, 2220, 1708, 1600 см .Исходное соединение для названного целевого соединения получаютследующим образом:а) (1 К, 5 Б, 6 К, 7 К)-З,З-Этилендиокси-бензоилокси-(2-бром,44.-7-бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)-октана получают 8,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветногомасла.ИК: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 101594, 1272, 948 см ,б) (1 К, 5 Б, 6 К, 7 К)-7-Гидрокси-б - (ЗЯ)-2-бром,4-диметил-З-гидрокси-нон-ен-б-инил-бицикло(3,3,0)октан-он, 15Аналогично примеру 1 б из 5 г полученного по примеру 5 а кетона послевосстановления боргидридом натрия,омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя попучают 201,80 г целевого соединения (15-гидрокси) в виде бесцветного масла.ИК: 3600, 3404 (широкая) 2958,2864, 1738, 1601 смв) (1 К., 5 Б, 6 К, РК)-7-3-Тетрагидропиран-илокси- (ЗБ)-2-бром,4-диметил-З- тетрагидропиран-илокси(-нон-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-З"он,Аналогично примеру 1 в из 1,5 г 30полученного по примеру 5 б диола полу.чают 2,20 г целевого соединения ввиде бесцветного масла.ИК: 2942, 2878, 1738, 1125,968 см ".П р и м е р б. (5 Е)-13,14-Дидегидро,18,1919-тетрадегидро-бакарба-простагландин Аналогично примеру 1 из 400 мг-2-илокси)-6- (ЗБ)-2-бром-1 тетрагидропиран-илокси(окт-ен-инил)- бицикло(3,3,0)октан-З-она получают130 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эФира) (5 Е)-13,14-дидегидро, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба в карба-простагландииа, в виде беспветного масла.ИК 3500 (широкая), 2948, 2862,2226, 1708 см ,После отщепления защитных группв соответствии с примером 1 получают62 мг целевого соединения в видебесцветного масла,ИК: 3610, 3350 (широкая), 2930,2862, 2226, 1709, 1600 см .Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом: а) (1 К, 5 Б, 6 К, 7 К)-З,З-Этилендиокси-бензоилокси-(2-бром-оксо-окт-ен-инил)-бицикло(3,3,0)октан.Аналогично примеру 1 а из 5,8 гдиметилового эфира 2-оксо-гепт-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 гИ-бромсукцинимида и 5,7 г (1 К, 5 Б,бК, К)-З,З-этилендиоксибензоилоксив формилбицик-(3,3,0)октанаполучают 4,7 г ненасыщенного кетонав виде бесцветного масла.ИК: 2932, 2880, 112, 1688, 1592,1272, 948 см .б) (1 К, 5 Б, 6 К, 7 К)-7-Гидрокси-б-(ЗБ)-2-бром-гидрокси-окт-ен-б-инил-бицикло(3,3,0)октан-З-он.Аналогично примеру 1 б из 4 г полученного но примеру ба кетона послевосстановления боргидридом натрия,омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают1,35 г целевого соединения в видебесцветного масла.ИК: 3600, 3410 (широкая), 2962,2866 1740, 1601 см ".в) (1 К, 5 Б, бК, 7 К)-2-(Тетрагидропиран-илокси)-6- (ЗБ)-2-бромтетрагидропиран-илокси(-окт-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-З-он,Аналогично примеру 1 в из 1,20 гполученного по примеру бб диола сдигидропираном получают 1,61 г целевого соединения в виде бесцветногомасла.ИК: 2945, 2882, 1739, 1125,968 см ".П р и и е р . Трис-(гидроксиметил)-аминометановая соль(5 Е)(16 КБ) - 13,14-дидегидро-метил,18,19,19 - тетрадегидро - ба-карба-простагландина К раствору 353 мг (5 Е).-(16 КБ)-13,14-дидегидро-метил,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина, в 60 мл ацетонитрила добаволяют при 65 С раствор 121 мг трис-(гидроксиметил)-аминометана в 0,4 млводы. При перемешивании реакционнуюсмесь охлаждают, через 16 ч декантируют от растворителя и остатоквысушивают при 25 С при 0,1 мм рт.ст.Получают 310 мг целевого соединенияв. виде воскообразной массы. Соединения в соответствии с изобретением действуют как снижающие кровяное давление и расширяющие бронхи соединения. Кроме того, они

Смотреть

Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей