Способ получения аморфной формы цефуроксимаксетила — SU 1266471 (original) (raw)
СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТЕНТ/34,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ(33) СВ (46) 23.10,86. Бюл. В 39 (71) Глэксо Груп Лимитед (72) Гарольд Альфред Кри Чарльз Клейтон, Леонард Эллиотт, Эдвард Маккензи (53) 5478691.07(088.8) (56) Патент Великобритан У 1571683, кл. С 07 П 50 опублик. 1980. 4 С 07 Р 501/34//А 61 К 31/5(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМОРФНОЙ ФОРМЫ ЦЕФУРОКСИМ-АКСЕТИЛА, содержащего не более 5 мас.З примесейв виде К- или Я-изомера или смесиК- и З-изомеров, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соответствующий изомер цефуроксим-аксетила вкристаллической форме растворяют ворганическом растворителе или в гомогенной смеси органических растворителей, или в гомогенной смеси органического растворителя с водой иполученный раствор с концентрациейцефуроксим-аксетила 1-30 мас. Х сушатили удаляют из. него растворительпутем вытеснения с выделением целевого продукта.126641 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что используют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, спирт, сложный эфир и хлоруглеводород, или их гомогенную смесь, или его гомогенную смесь с водой.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, что получают аморфную форму цефуроксим-аксетнла в виде смеси К- и Я-изомеров при соотношении К-и Б-изомеров (0,9- 1, 1): 1.4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю щ и й с я тем, что осуществляют распылительную сушку. Изобретение относится к получению новой структурной формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно аморфной формы цефуроксим-аксетила - 1-ацетоксиэтилового эфира 5(6 К, 7 К)-3-карбамоилоксиметил(Е)-2-(фурил)-2-метоксииминоацетамидоцеф-З-ем.-4-карбоновой кислоты,обладающей активностью против грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов.Цель изобретения - получение. новой аморфной формы цефуроксим-аксетила, обладающей более высокой эф,Фективностью и повьппенной адсорбционной способностью.С помощью синтезов 1 и 2 получают исходные продукты.Синтез 1. Цефуроксим-натрий20Хлорсульфонилизоцианат (226 мл)добавляют к раствору триэтиламина(10 мл) в метилацетате (3,8 л) Полученный прозрачный раствор охлаждают до -15 С и на протяжении 10 миндобавляют суспензию (бК, 7 К)-3-гидрок"симетил- (Е)-2-(фур-ил)-2-метоксииминоацетамидо 1 цеф-ем-карбоновой кислоты (763 г) в метилацетате (2,3 л), предварительно охлажденном до -15 С. Остаточное твердоевещество ополаскивают метилацетатом(700 мл). Смесь перемешивают при-5 С в течение 30 мин, причем через10 мин получают прозрачный раствор,5. Способ по п. 4, о т л и ч аю щ и й с я тем, что распылительную сушку осуществляют в присутствии инертного газа, такого как азот. 6Способ по пп. 1-3, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют сушку на валике. 7. Способ по пп. 1-3, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют сушку вымораживанием,8, Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю щ и й с я тем, что осуществля ют сушку осаждением растворителя. К реакционной смеси быстро добавляют воду (1,2 л) при 8 С и температуо ра быстро поднимается до 10 С, а за-,отем медленно до 17 С, Смесь перемешивают в течение 60 мин при 15 С с получением густой белой суспензии. Добавляют метилацетат (3,6 л) с последующим постепенным добавлением раствора гидроокиси натрия (288 г) в воде (5,2 л). Это дает прозрачнуюодвухфазную смесь при 26 С, имеющую рН 2,35.Слои разделяют и верхний органический слой промывают раствором хлористого натрия (600 г) в воде (2 л), Два водных слоя последовательно промывают метилацетатом (2 л). Органические слои сливают в единую массу, перемешивают с древесным углем марки "Норит БХ Плюс" (76 г) в течение 30 мин и фильтруют через слой продукта "Найфло-Суперсел", причем слой промывают метилацетатом (1,5 л). Фильтрат и смыв комбинируют и перемеошивают при 20 С при одновременном добавлении на протяжении 20 мин раствора 2-этилгексаноата натрия (338 г) в смеси метилацетата (2 л) и воды (40 мл) с получением белой суспензии, имеющей рН 5,5, Суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтру" ют, осадок на Фильтре промывают метилацетатом (5 1 л), отсасываюто до сухого состояния и сушат при 30 Г3 126в вакууме в течение 24 ч с получением цефуроксим-натрия (851,9 г),сс ; + 60, (с 0,5, О, М, рН 4,5 буфер)А макс (Н О) 273 нм," (Е387)примеси 2,07 по данным жидКостнойхроматографии высокого давления(КЯ)-1-Ацетоксиэтилбромид (12,5 г) 10добавляют к перемешиваемой смесицефуроксим-натрия (20 г) в диметилацетамиде (110 мл) при 0 С. Смесьоперемешивают при +1 в течение90 мин и добавляют карбонат калия 5(0,5 г)Перемешивание продолжаютов течение 2 ч при 1-3 С йри добавлении реакционной смеси к интенсивноперемешиваемой смеси этилацетата(200 мл) и водного 3%-ной бикарбоната натрия (200 мл) для разрушениявозможного избыточного 1-ацетоксиэтилбромида. Через 1 ч органическийслой (1,5% б -изомера по даннымЖХВД) отделяют, промывают нормальной (н) хлористоводородной кислотой(100 мл) и водным 207-ным хлористымнатрием, содержащим 27. бикарбонатанатрия (30 мл). Все три водные фазыпоследовательно промывают этилацетатом (100 мл). Скомбинированные органические экстракты перемешивают втечение 30 мин с древесным углем(марка "Норит БХ 11 люс", 2 г), фильтруют через слой кизельгура, которыйпромывают этилацетатом (225 мл)Скомбинированный фильтрат и смывупаривают в вакууме до 150 г и перемешивают при температуре окружающейсреды в течение 1 ч до установления 40устойчивой кристаллизации. На протяжении 45 мин добавляют диизопропиловый эфир (250 мл) для завершениякристаллизации и перемешивание продолжают еще 1 ч. Продукт собирают 45фильтрованием, промывают смесью(2:1) диизопропилового эфира и этилацетата (150 мл) и сушат в течениео2 дн в вакууме при 50 С с получением кристаллического цефуроксим-аксе 50тила (19,3). 6471 4ма обозначены как А и В (названияизомеров А и В не установлены). Зна(О(чения, приведенные для Е(," и Мрне скорректированы по содержаниюрастворителя.П р и м е р 1. 10%-ный (мас./об,)ацетоновый раствор смеси К- и Я-изомеров цефуроксим-аксетила пропускают через аппарат "Ниро Мобайл Майнор Спрей Драйер (микрораспылительная сушилка), производства фирмы"Ниро-Копенгаген(, Дания, использующий воздух в качестве сушильногогаза и вращающийся распылитель наскорости около 35000 об/мнн. Температуры на вводе и выпуске газа сооставляют 124 и 70 С соответственно.Достигают извлечение 75 мас.7. продукта распыпительной сушки. Микроскопически внешний вид продукта типичен для продуктов распылительнойсушки (полые сферы). Анализом методом ЖХВД установлено: 97 мас.% продукта и 2,0 мас.7. примесей, что пересчитано на сухое вещество с учетом измеренного содержания растворителя О, 15 мас.7 (ГЖХ), и содержанияводы 0,8 мас.7 (прибор фирмы "КарлФишер" ). Отношение изомеров 1,04: 1(МеОН) 398.Рентгеновский анализ порошка в капилляре диаметром 0,3 мм по методу Дебая-Шерера в камере диаметром114,6 мм при экспозиции в течение3 ч излучением СцКс, дает простоегало (отсутствие кристаллов, что подтверждает аморфный характер продукта). 55 Содержание растворителя (ГЖХ)0,2 мас.7., примеси (ЖХВД) 1,87;отношение между изомерами .(ЖХВД)1,09: 1; АЗ О (17 в диоксане) + 37Е ; (278 мм, МеОН) 389.Индивидуальные К- и Я-изомеры1-ацетоксиэтилового эфира цефурокси П р и м е р 2. Смесь К- и Б-изомеров цефуроксим-аксетила (20,25 г) растворяют в ацетоне (200 мл) при температуре окружающей среды. Раствор осветляют пропусканием через спеченное стекло ипрокачивают через распыпительную форсунку для двух текучих сред, используя азот под давлением 1 кг/см в качестве распылительной среды, в стеклянную сушильную камеру распылительно-сушильного аппарата типа Инни-Спрей НО, исполь(МеОН) оТемпература, С Отношениеиэомеровв продукте Пример Приме- Диокси, сан мас,7 Яград. Растворитель на вводе на выпуске 4 Ацетон/вода 62 5 Промышленный метилированный спирт 1,05: 1 1,00: 1 1,04: 1 0,94:1 80 70 1,9 +36 386.1,6 . +35 389 6 Ацетонитрил 63 75 63 2,0 +34 384 1,3 +35 387 9 Хлороформ (безводный) 64 1,02: 1 1,5 10 Ацетон/вода11 Этилацетат/вода 70 1,05: 1 1,2 50 72 1,02: 1 Ф 0,98: 1 64 1,4 57 67-70 55-59 1,04: 1 1,03: 1 1,9 14 Метанол/ацетон 15 Этанол/ацетон 63 54 1,02: 1 1,6 83 16 Ацетон/метилацетат63 54 1,02:1 1,6Чистый В 0,9 +9 17 Ацетон 387 85-90 3 12664 зуя смесь воздуха и азота (1: 1) в качест ве высушивающего газа. Температуры газа на вводе и на выпуске соответ ственно составляют 75 и 55 С. Полу. чают 14,1 г (70,5%) аморфного материала, содержащего 1,1 мас.7 ацетона (ГЖХ) Примеси (по данным ЖХВД) 1,7 мас.7, включая 0,2 мас.7. цеф- ем-соединения. Отношение изомеров 1,03: 1. 1 ОИК-спектр (нуджол) 9 мщс аналогичен приведенному на чертеже, М 1 (диокоан) +35 , Е (МеОН) 386.П р и м е р 3, 153-ный ацетоиовый раствор цефуроксим-аксетила 15 (смесь В; и 8-изомеров 1:1) пропуслкают через распылительную сушилку замкнутого цикла, использующую азот в качестве рециркуляционного газа и вращающийся распылитель на скорос 7 ТетрагидрофуранВ Метилацетат. 12 Метилацетат/вода13 Метанол/вода 71 Ьти 24000 об/мин. Температуры газана вводе и выпуске составляют соответственно 105 и 70 С. Рециркулируеомый газ охлаждают для удаления основной массы испаренного ацетона,Степень извлечения аморфного продукта 907. при содержании ацетона1,0 мас.7 (ПКХ) и воды 0,7 мас,7.(прибор "Карл Фишер" ), уровень содержания примесей 1,3 мас,7. (ЖХВД).ИК-спектр (нуджол) (пластинкиКВг) приведен, на чертеже.сс 1 в (диоксан) +38 , Е,(МеОН) 398,П р и м е р ы 4-17. Получениеаморфного цефуроксим-аксетила". Данные представлены в табл. 1. Методики этих примеров аналогичны методикепримера 2, ИК-спектры (нуджол) каждого из продуктов аналогичны представленному на чертеже.Таблица 1,05: 1 1,8 +35 390,1266 7П р и м е р 18. Раствор очищенного кристаллического 1-ацетоксиэти- .лового эфира цефуроксима (изомер А)(77 г) в ацетоне (1,8 л) при 45 Сподвергают распылительной сушке пометодике примера 2 через распылительную форсунку для двух текучих средпри давлении распыляющего азота0,5 кг/см . Температура газа на вводе 85-90 С, а на выггуске - около 1 О75 С. Продукт (39 г) имеет содержание ацетона 0,15 мас.7. и примесей(по данным ЖХВД) 2,8 мас,7.ИК-спектр (нуджол) подтверждаетаморфный характер продукта. Рентгеновский анализ порошка дает несколько слабосветящихся линий, которыесвидетельствуют о присутствии немногочисленных кристаллов. 3 (диоксан) +64, Е (МеОН) 386.20П р и м е р 19. Смесь К- и 8-иэомеров цефуроксим-аксетила (10 г)растворяют в горячем ацетоне (70 мл)и упаривают в вакууме до пеноподобного продукта. Его разрушают и сушат 25ов течение ночи в вакууме при 40 Сс получением 9,8 г цефуроксим-аксетила. По данным ИК-спектра (нуджол)(по данным ЖХВД) 3,4 мас.7., а отношение изомеров 1,14:1.Используя приведеннУю методикучистый аморфный цефуроксим-аксетилполучен также с использованием в качестве растворителей ИМС, метанолаи этилацетата,11 р и м е р 20, Смесь К- и Б-изо меров цефуроксим-аксетила (5 г),взятых 1:1, растворяют в кипящемэтилацетата (200 мл) и концентрируютпри атмосферном давлении до 70 мл.Раствор сохраняют в горячем состоянии и добавляют каплями на протяжении 27 мин к интенсивно перемешиваемому петролейному эфиру (т,кип. 6080 С; 560 мл), температура которогооподдерживается ниже 3 С. После добавления суспензию перемешивают еще10 мин, фильтруют, проводят вытеснительную промывку петролейным эфиром(т.кип. 60-80 С) и сушат в течениеоночи в вакууме при 50 С с получением 554,5 г аморфного цефуроксим-аксетила.Содержание растворителя (ГЖХ)о0,25 мас.7.; р (17 в диоксане) +39; 471 8гЕ (МеОН) 388. Микроскопическое изучение подтверждает аморфный характер продукта.П р и м е р 21. Смесь К- и Я-изомеров цефуроксим-аксетила (6 г) взятых 1: 1, растворяют в кипящем дихлорметане (240 мл), оставляют охлаждаться и фильтруют. Фильтрат ректифицируют до объема 55 мл при атмосферном давлении и по каплям добавляют на протяжении 42 мин к интенсивно перемешиваемому диизопропиловому эфиру (195 мл), охлажденномуониже 3 С. После добавления суспензию перемешивают в течение еще г 15 мин, фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушат в течениеоночи в вакууме при 50 С с получением 5,5 г аморфного цефуроксим-аксетила. Микроскопическое изучение свидетельствует о присутствии менее 17 кристаллического материала. к 3 (17 в диоксане) +36 ; Е , 387 (МеОН). Содержание растворителя (ГЖХ) 17.П р и м е р 22. Холодную воду подают с расходом 750 мл/мин в 5-литровый пластиковый стакан, снабженный горизонтальной щелью сразу же под своим верхним краем. Воду дополнительно перемешивают с помощью лопастной мешалки (600 об/мин) при одновременном пробулькивании потока азота при расходе 12 л/мин. Раствор смеси К- и Я-изомеров цефуроксимаксетила (200 г), растворяют в теплой (45 С) смеси ацетона (600 мл)ои воды (66 мл) и добавляют с помощью перистальтического насоса при постоянном расходе на протяжении 13 мин в образующуюся воронку воду. Осажденный аморфный цефуроксим-аксетил переносят через горизонтальную щель в виде пены и собирают. Аморфный цефуроксим-аксетиловый продукт сразу же собирают и сушат до постояннойомассы в вакууме при 55 С с получением 170 г продукта.Содержание растворителя (ГЖХ) менее 0,01 мас.7, примеси (по данным ЖХВД) 1,87.; отношение изомеров 114:1;оСр (17 в диоксане) + 40 Е(МеОН) 395. Данные рентгеновской кристаллографии свидетельствуют о существенной аморфности продукта при наличии небольшого содержания кристаллического материала,П р и м е р 23. Смесь К- и Б-изомеров цефуроксим-аксетила (100 г),(цефуроксима) 9 12664 взятого 1: 1, растворяют при перемешивании в ацетоне (1 л) и подогреваонии до 40 С. Валики сушильного аппарата нагревают до 75 С, по кожуху пропускают пар (давление 2 бара) и в аппарате создают вакуум 737 мм рт.ст. В условиях скорости вращения валиков 175 об/мин приготовленный раствор цефуроксим-аксетила засасывают с расходом около 200 мл/мин. Продукт снимают раклей с валиков и собирают со степенью извлечения 94 мас,7. Примеси (па данным ЖХВД) 1, 1 мас,7; содержание растворителя (ГЖХ) 1,6 мас.7 Данные рентгеновской кристаллографии и ИК-спектров (нуджол) показывают, что материал аморфен. ИК-спектр в нуджоле аналогичен приведенному на чертеже,20П р и м е р 24. Раствор смеси В.- и Я-изомеров цефуроксим-аксетила (10 г), взятых 1: 1, в диоксане(100 мл) подвергают сублимационной сушке с получением продукта (10,7 г), 25 который содержит 5,5 мас:7. диоксана после просеивания на сите 40 меш (диаметр отверстия 0,21 мм) и сушкиов печи в вакууме при 50 С в течение 20 ч.ИК-спектр (нуджол) аналогичен приведенному на чертеже. Данные ИК-спектроскопии и микроскопического изучения подтверждают аморфный характер продукта. кв (1% в диоксане) +37 о, К,; (МеОН) 388.35П р и м е р 25. Суспензию цефу-, роксим-натрия (20 г) в диметилацето амиде (100 мл) охлаждают до 14 С и добавляют (КБ) 1-ацетоксиэтилбромид (10 мл). Смесь перемешивают при40 14 С в течение 45 мин прежде, чем добавить безводный карбонат калия (0,5 г). После перемешивания в течение еще 45 мин добавляют этилацетат (200 мл) и 37.-ный раствор бикарбо 45 ната натрия (200 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и двум Фазамдают возможность разделяться. Водный слой промывают этилацетатом (100 мл). 50 Затем два органических слоя после-. довательно промывают 1 М хлористо- водородной кислотой (100 мл) и 20%-ным раствором хлористого натрия (30 мл). Скомбинированные органичес кие слои перемешивают с древесным углем (2 г) в течение 30 мин до, фильтрования. Фильтрат концентриру" 71 10ют в вакууме до 176 мл. К концентрату добавляют воду (,9 мл) и всевыливают в перемешиваемый бензин(12 мл), а затем еще раз бензином(нуджол) типичен для аморфного материала,П р и м е р 26. Ацетон (2000 мл),воду (324 мл) и ИМС (36 мл) добавляют с перемешиванием в колбу с последующим добавлением 600 г смесиК- и Б-изомеров цефуроксим-аксетила,взятых 1: 1, Содержимое колбы нагреовают до 42 С и перемешивают до растворения твердого вещества. Непосредственно перед употреблением раствороохлаждают до 20 С. В осадительныйсосуд добавляют воду (2000 мл) и перемешивают при 800 об/мин. Азот подают в раствор в центре воронки,создаваемой мешалкой, с расходом10 л/мин. Воду (850 мл/мин) и раствор цефуроксим-аксетила (115 мл/мин)добавляют одновременно в зону турбулентного потока в осадителе. Перелив из осадителя направляют на ситос размером отверстий 125 мкм, гдеосажденный продукт в виде аэрированной суспензии удерживается, а проходящие через него прозрачные растноры направляются на выброс.Собранный на сите осажденный продукт переносят на Фильтр, на которомпредусмотрена фильтровальная бумагадля дальнейшего обезвоживания. Обезвоженный продукт осушают в вакуумеопри 45 С до тех пор, пока содержаниевлаги не будет ниже 17. Получают410 г цефуроксим-аксетила. ИК-спектр(нуджол) подтверждает существенноаморфный характер продукта.Готовят слегующие фармацевтические препараты.ТаблеткиСостав мг на таблетку1266471Гидрированное рас- тительное 2 4,0 161,5 20,0 10,0 1,0 300 90 целлюлозаАпельсиновый 35 экстракт рас- пыпительной 150 мг на капсулу Состав Цефуроксимаксетил 300,00 (эквивалентно 250 мгцефуроксима) Крахмал1500 (фирма(микронизованныйДвуокиськремния Общая масса 500,0Методика приготовления.Полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, крахмалогликолят натрия и двуокись кремния пропускают через сито 60 меш (размер отверстия 0,25 мм) и смешивают с небольшим количеством активного ингредиента. Затем все это смешивают с крахмалом и остальными ингредиентами и таблеточный лист получают прямым прессованием. Таблеточные листы дробят, пропускают через сито 20 меш (размер отверстия 0,8 мм) и результирующие гранулы прессуют, используя нормальные вогнутые пуансоны, с получением таблеток массой 500 мг.На таблетки затем может быть нанесена пленке производных целлюлозы с добавлением пластификаторов, окрашивающих веществ и консервантов, если это необходимо, с использованием методов нанесения из водных или органических растворителей.В качестве альтернативы предварительной стадии подготовки заготовочного вырубного листа смесь можетбыть уплотнена с помощью валков или смесь может быть сразу же спрессована в таблетки.Капсулы маслоЛаурилсульфат натрия 9,0Двуокиськремния 1,25Методика приготовления.1 О Активный ингредиент уплотняютприкать 1 ванием валиком, после чегопропускают через сита, последовател.но, 20, 30 и 60 меш (размер отверстия 0,8, 0,5 и 0,25 мм). Остальные 15 ингредиенты пропускают через сито60 меш вместе с небольшим количеством активного ингредиента, а затемсмешивают с остальным активным ингредиентом.20После этого смесью заполняют капсулы из твердого желатина с наполнением массой 339 мг.Порошок для оральной суспензии(в саше)Состав (насаше) Количество, мгЦефуроксимаксетилЛаурилсульфат натрия 25Гидроксипро- пил-метилсушкиКлещевиновыйсахар До 2220Методика приготовления.Лаурилсульфат натрия, гидрокси,пропил-метилцеллюлозу и вкусовоевещество растирают .с активным ингредиентом, Эту смесь затем допол 45 нительно смешивают с клещевиновымсахаром, добавляяпоследний в двестадии, Точная навеска может бытьзатем наполнена в подходящую емкость,например саше нз подходящей ламини 50 рованной фольги, и герметизированазавариванием. Перед употреблениемпорошок. разводят добавлением приблизительно 15 мл воды незадолго доприема,55 Суспензия в масле24,75 Микрокристаллическая целлюлоза Состав,Дистеараталюминия 25Гидрированное 10касторовоемасло17,5Жидкое вкусовое вещество 25Сахарная 15глазурь 1500Хлористыйнатрий 2,5Фракционированное кокосовое масло До 5 млМетодика приготовления,Часть кокосового масла нагревают, затем к маслу при перемешиваниидобавляют лецитин, бутилгидроксибензоат, стеараты алюминия, гидрированное касторовое масло, сахарнуюглазурь и хлористый натрий.сКристаллическую и аморфную формы1-ацетоксиэтилового сложного эфирацефуроксима применяют орально к человеку (добровольцам) и определяютстепень поглощения каждой формы.Испытания показали, что аморфнаяформа лучше адсорбируется по сравне- З 5нию с кристаллической Формой,Предлагаемый способ осуществляютследующим образом.Двадцать здоровых добровольцевмужчин принимают орально по однойдозе в 250 мг 1-ацетоксиэтиловогосложного эфира цефуроксима либо ваморфной, либо в кристаллическойформеПроизводят отбор мочи через0-6 и 6-12 ч после приема сложного 45эфира цефуроксима, Объемы и концентрации антибиотика, присутствующегов моче, определяют в 20 мл аликвоты.Затем оценивают общее количествоантибиотиков в моче и выражают их впроцентах относительно количества,примененного первоначально в виде1-ацетоксиэтилоного сложного эфирацефуроксима. Процент извлечения,следовательно, есть мера количества 55антибиотика, абсорбированного изгастро-интестинального тракта послеорального применения. 14Результаты процентного извлечения из.мочи, выражены в виде сред ней величины для 12 добровольцев, приведены в табл, 2. Аморфная форма 1-ацетоксиэтилового сложного эфира цефуроксима при оральном введении имеет поглощение 42,17, кристаллическая. - 31,0 Е. Более высокий уровень поглощения аморфной формы важен, особенно в клиническом смысле. Оральное поглощение должно быть как можно большим для более полного поглощения исходного антибиотика потоком крови. При этом он наиболее эффективен. Вещество, которое не поглощается, терапевтически неактивно и, кроме того, вызывает нарушения в кишечном тракте, что может привести к побочным эффектам, таким как диахорея. Следовательно, для того, чтобы уменьшить появление побочных эффектов, уровень поглощения должен быть максимально возможным. Таким образом, аморфный 1-ацетоксиэтиловый сложный эфир цефуроксима не только дает уровни поглощения на одну треть выше, чем кристаллический сложный эфир, но также на одну треть меньше вещества не усваивается в кишечнике.Кроме того, цефалоспориновое соединение находится по существу в чистой форме и должно быть стабильным при хранении. Известно, что кристаллическая Форма-лактамовых антибиотиков обладает хорошей стабильностью свойств. Однако аморфная форма 1-ацетоксиэтилового сложного эфира цефуроксима не только обладает биоактивностью при оральном введении, но также обладает хорошей химической стабильностью.Следовательно, аморфный цефуроксим-аксетил обладает наилучшим балансом свойств, отличается от других соединений цефалоспорина,которые получают в промьдпленности, и его преимущественно используют в этойформе.