Способ стабилизации комплексов триарилфосфитов с галоидами — SU 999976 (original) (raw)
999976 В табл.1 представлены некоторые свойства кинетического продукта и соответствующего ему термодинамически стабильного продукта реакции трифенилфосфита и хлора.Т а б л и ц а 1 п/и Термодинамический продукт Кинетический продукт Р ЯМР (СНСЕ )+22,7 м,д,1 Р ЯМР (СН СЕ )-3,7 м.д. 4Стабилен при комнатной температуре 2 Время полупревращения 8 ч при ком" натной температуре в хлористом метилене ИК-спектр (СНОСЕ ): 1130-1210 (ос) 1035 (с), 1010 (ос), 980 (ос), 625 (осл), 590 (ср.), 505 (с),460 (с)ф+ 3 ИК-спектр (СНСЕ):1120-1190 (ос)1070 (ос), 990 (ос), 640 (ср,),(Р).О) РСЕ и др. 4 Гидролизуется с образованием НСе и (Р 0) РО 5 Взаимодействует с й-бутаноломс образованием НСГ, И-бутилхлорида и (РЗО) РО Вэаимодейстюует с И -бутанолом с образованием НС, фенола, Н -бутилхлорида и (Р( О) - (ВиО)РОС, где а,б,в 0,1,2 или 3 и а+б+в - 3П .р и м е ч а н и е. Относительно Р в НРО 4.; (+) указывает на сдвигв область высоких полей, (-) указывает на сдвиг вобласть низких полей;,фос - очень сильный, с - сильный, ср. - средний,сл. - слабый,Термин кинетически контролируемый лее) проДуктам, по отношению к пропродукт используется в химии для дукту, который образуется быстрее,реакций, приводящих к двум (или бо независимо от его термодинамической го ароматического или галоидсодержа. щего углеводородного растворителя, подвергают взаимодействию с пиридином или галоидкомплексующим агентом, выбранным иэ группы - треххлористый, алюминий, четыреххлористое олово, пятихлористый фосфор или бром, причем, когда Х представляет собой хлор, галоидкомплексующий агент не является бромом, взятым в количестве 10 - 200 мол.Ъ при температуре -70 0 ф С.Предлагаемый способ позволяет стабилизировать комплексы триарил;фосфитов с галоидами общей формулы (1) и испольэовать их в реакции галоидирования.Если комплекс триарилфосфита с галоидом, полученный по кинетически контролируемой реакции триарилфосфи-, та и хлора или брома, выдерживают в растворе, то он превращается или изомеризуется в соответствующее термодинамически стабильное соединение с различными скоростями, зависящими от природы триарилфосфита, галогена, растворителя и температуры раствора. Кроме того, экспериментальные данные показывают, что в присутствии галоидводородной кислоты или избытка триарилфосфита скорость превращения кицетического продукта в термодинамически стабильный может увеличиваться. При использовании спектроскопииР ядерного магнитного резонансанайдено,что время полупревращениякинетически контролируемого продукта,полученного взаимодействием трифе-,5 нилфосфита с хлором в среде хлористого метилена, при комнатной теМпературе составляет около 8 ч. В техже условиях для кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом время1 О полупревращения составляет около39 ч.Наблюдаемое времяполупревращения(скорость превращения) для любогоописанного кинетического комплексаI5 может изменяться под действием растворителя, избытка триарилфосфита игалоидводородной кислоты (НХ), Так,например, если растворитель для получения кинетического комплекса тщательно не высушен, то будет наблюдаться меньшее время полупревращения.Галоидводородная кислота, образующаяся при взаимодействии кинетического комплекса с влагой, имеющейсяв растворителе, увеличивает скоростьпревращения комплекса в его стабильную форму,стабильности, Если такую реакцию прекращают задолго го достижения термодинамического.равновесия продуктов, то говорят, что реакция контролируется кинематически, поскольку может присутствовать значительное количество продукта, которыйобразуется с большей скоростью. В некоторых случаях, включая взаимодействие триарилфосфитов с хлором или бромом винертных органических растворителях, скорость образования кинетического продукта и скорость установления термодинамического рав 10 новесия находятся в таком соотношении,что возможно получение кинетическиконтролируемого продукта и его использование до того, как сколь-нибудь значительное количество этогокинетически контролируемого соединения иэомеризуется в термодинамическистабильный продукт. Для того, чтобыдобиться максимальных выхода и стабильности кинетически контролируемого продукта, условия реакции выбираюттаким образом, чтобы свести к минимуму воэможность установления термодинамического равновесия первоначального продукта реакции. В этом случаенаиболее просто условия для кинети,ческого контроля достигаются как засчет понижения температуры реакции,.так и температуры смеси, после обра. зования в ней кинетического продукта,а также за счет уменьшения време"ни,в течение которого устанавливается термодинамическое равновесие,например, путем использования кинетического продукта в последующей реакциивскоре после его получения,Обычно реагенты - триарилфосфити хлор или бром. смешивают в практи. 40чески безводном инертном органическом растворителе при температуре ниоже 30 С. Хотя кинетически контролируемые продукты образуются при болеевысоких темпеРатурах, такие условия 45способствуют. более быстрой изомеризации в термодинамически стабильныепродукты. Минимальная температурареакции определяется температуройзастывания Растворителя, используе" мого в реакции. Наиболее предпочтительными являются температуры взаимодействия в интервале -70 - ОфС.Обнаружено, что сам трнарилфосфит взаимодействует в некоторой степени со своим кинетическим комплексом с хлором или бромом, что эффективно увеличивает скорость превращения кинетического продукта в термодинамически стабильный продукт. Поэтому предпочтительно, но не обязательно, поддерживать в реакционной смеси избыток галогена в процессе образованиякинетического комплекса. Практическиэто может быть достигнуто посредством добавления триарилфосфита к раст вору эквивалентного количества галогена или путем добавления галогенаи триарилфосфита одновременно в среду инертного органического растворителя при температуре реакции. Совместное добавление реагентов произЪводят с такой скоростью, чтобы в реахционной смеси имелось характерноеокрашивание от галогена до.тех пор,пока последняя капля триарилфосфитане обесцветит реакционную смесь. Из"быток галогена может быть удаленпри использовании акцепторов галоге"на, как например ацетиленовых илиолефиновых соединений, включая алЫены, диены, циклоалкены.или бициклоалкены. Предпочтительными акцепторами галогена являются алкены С-Снапример этилен, пропилеи,бутиленили амилен.Стабилизация кинетически контролируемых продуктов достигается посредством смешивания триарилфосфитас хлором или бромом в среде инертного органического растворителя состабилизирующим количеством пиридинаили галоидкомплексующего агента.Термин галоидкомплексующиеагенты, используемый в описанииизобретения, относится к соединениям,для которых известно, что они ассоциируются с ионами галогенов в безводных условиях, образуя более сложные анионы; Известная группа такихсоединений - это галогениды металлов - кислоты Льюиса, такие как че-тыреххлористое олово или треххлористый алюминий. Кроме того, пятихлористый фосфор является удобным галоидкомплексующим агентом, так какон ассоциируется например, с Собразуя анион РСГ . Кинетическиконтролируемый продукт, полученныйиз триарилфосфита и брома, кроместабилизации упомянутыми стабилизирующими агентами, может .быть стабилиэирован посредством добавления избытка брома к раствору продукта.Молекулярный бром является комплексующим агентом, так как он можетвзаимодействовать с Вг , образуяВг,Предпочтительно в предлагаемомспособе стабилизации кинетическиконтролируемых продуктов испольэоватьпиридин, так как он может служить вкачестве акцептора галоидоводородав последующих реакциях галоидированияс использованием стабилизированногореагента,Термин стабилизирующее количество, используемый в описанииизобретения, означает такое количест.во пирндина или галоидкомплексующегоагента, которое будет подавлять илнпонижать скорость превращения описанных кинетических комплексов,триарилфосфитов с галоидами в соответ 999976ствующие термодинамически стаоильные продукты. Количество пиридинаили галоидкомплексующего агента, используемого в предлагаемом способе,зависит от желаемой степени стабилизации. даже относительно малое количество, т.е. менее, чем 10 мол.Ъ(0,1 моль стабилизируюцего агентана моль кинетического продукта) стабилизируюцего агента, добавленногок раствору одного из упомянутых кинетических продуктов, может привестик значительному увеличению полуперио,да превращения кинетического продукта. Обычно используют приблизительно10 - 100 мол,Ъ (1 эквивалент) стабилиэирующего агента. Кинетическиекомплексы триарилфосфитов с галоидами, обработанные в растворе примерноэквивалентными количествами пиридина или галоидкомплексующего агента, 20заметно не превращаются в соответствующие термодинамически стабильныепродукты даже спустя продолжительныйпериод времени. Пиридин являетсяболее эффективным стабилизирующимагентом по сравнению с галоидкомп"лексующими агентами, так как длядостижения любой заданной степенистабилизации требуется меньшее количество пиридина. Например, установлено, что 15-20 мол.Ъ пиридинадостаточно для стабилизации кинетического комплекса трифенилфосфита схлором в целях его длительного хранения,На практике предлагаемый способ З 5может осуществляться различными путями, Например, можно сначала приготовить кинетически контролируемыйпродукт по описанным методикам и за;,тем стабилизировать их добавлением 40к раствору необходимого количествапиридина или галондкомплексующегоагента. В другом варианте пиридинили галоидкомплексующий агент можетбыть добавлен до образования кинетического продукта или вместе с триарилфосфитом, галогеном, или с инертным органическимрастворителем, вкотором должен бйть приготовлен кинетический продукт Преимущество 50последнего способа заключается втом, что стабилизирующий агент присутствует в реакционной смеси впроцессе образования кинетическиконтролируемого продукта, не даваявозможности превратиться последнемув соответствующий термодинамическистабильный продукт, Таким образом,образуется стабилизированный растворкомплекса триарилфосфита с галоидом,содержащий незначительное количество 40(или не содержащий вовсе) соответствующего термодинамически стабильногопродукта. Более того, поскольку кинетически контролируемые продуктыстабилизируются в момент их обраэования, можно проводить их синтез при более высоких температурах без суцественного превращения в термодина. мически стабильные продукты.Кинетически контролируемые продукты взаимодействия триарилфосфит; формулы г Я-где Е имеет указанные значения, и хлора или брома в безводном инертном органическом растворителе являются активными галоидирующими агентами и могут в относительно мягких условиях галоидировать многие субстраты с высокой селективностью и выходом.Кинетические комплексы триарилфосфитов с галоидами, стабилизированные в соответствии с предлагаемым способом, могут быть использованы при получении известных 3-галоид-цефем-ных антибиотикоа обще 9 ФормулыЯ СОМНВ 0Н в которой Х является хлором или бромом, ВСО представляет собой ацильную группу, полученную из карбоновой кислоты, исходя из соответствующих 3-окси-цефемных соединений. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе и обычно осуществляют при температуре ниже 30 С, предпочтительно 4 ВО С, используя около 10 мол.В избытка стабилизиро" ванного галоидирующего соединения и пиридина, который может присутствовать как стабилизатор галоидирующего агентаДля предотвращения нежелательных побочных реакций СФункцию карбоновой кислоты 3-оксицефема (исходное вецество) защищают одной из общепринятых защитных групп для кислотной функции. За ходом галоиди" рования можно следить с помощью тонкослойной хроматографии.Полученные соединения 3-галоидцефема могут быть выделены и очищены с использованием общепринятых лабораторных методйк, включающих хроматографию, кристаллизацию и перекристаллиэацию, Фильтрацию и растирание в порошок. Удаление защитной группы Скарбоновой кислоты и зацитных групп (если они имеются) на Сациламиногруппе приводит к биологически активным соединениям З-галоидцефема.В другом варианте 7-ациламино- -окси-цефемы взаимодействуют приблизительно с двумя эквивалентами га.лоидирующего соединения, стабилизированного в соответствии с предлагаемым способОм, в инетном органическом растворителе в присутствии пири- дина с образованием соответствующих 3-галоид"3-цефем-иминогалогенидов общей формулы 5Й ) ) (Ц) в которой Х, В и В имеют указанные значения. Имнногалогениды при обработке 5-10-кратным избытком спирта или диола дают 7-амино-галоид- -цефемные соединения общей формулы НХ Н АГ (ч)СООТГ которые могут быть ацилированы с последующим .отщеплением эФиРной груп 2 пы по обычным методикам с тем, чтобы. получить известные соединения 3-галоид- це фема.А ф Необходимо отметить также, что иминогалогениды других цефалоспори- . .нов и пенициллинов можно получить из соответствующих 7-(или 6)-ациламинопроизводных, используя стабилизированные галоидирующие соединения в присутствии основания.35 Добавленный реагент А. Контроль (без добавки) Б. Избыток НСЕВ, 100 мол.ь брома.,Г, 200 мол,Ъ пиридинаП р и м е р 2, Стабилизация кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором,А. Хлор и 20,0 г трифенилфосфита 45 одновременно добавляют к 100 мл хло-, ристого метилена при -15 - -20 фС, поддерживая слабое окрашивание от .хлора во время совместного добавления. После нагревания РаствоРа пРодУкта до комнатной температуры его исследуют методом Р ЯИР; В начале в спектре ЯМР аликвоты раствора продукта наблюдается наличие одного Добавленный реагент Контроль (беэ добавки) 10 мол.В пиридина 50 мол.Ъ пиридина 100 мол,Ъ пиридина 100 мол.Ъ пнридина 50 мол.Ъ пиридина, избыНСЕ 100 мол.Ъ РСР 100 молЪ АЕСЕ . 100 -мол 9 Ъ Яп СР 4 П р и м е р 1. Стабилизация кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом,А. К раствору 1,6 г брома в 30 мл хлористого метилена при -45 ФС добав" ляют раствор 3,1. г трифенилфосфита в 5 мл хлористого метилена. После нагревания полученной смеси до комнатной температуры ее исследуют методом " Р ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Первоначально спектр ЯМР показывает наличие одного основного компонента, дающего сигнал при -3,7 м,д. относительно резонансного сигнала з",Р Фосфорной кислоты. Интенсивность этого сигнала уменьшается во времени, в то время как сигнал. при 22,4 м.д. увеличивается по интенсивности. Из данных Р ЯМР для первоначального продукта найдено время полупревращения, равное.приблизительно 39 ч.Б. Избыток брома - 100 мол.Ъ. К раствору 1,6 г брома в 30 мл хлористого метилена при -45 фС добавляют 1,55 г трифенилфосфита в 5 мл хлористого метилена. Данные ЯИР показы" вают, что образующийся кинетический продукт стабилизируется в результате наличия избытка брома, Конверсия в соответствующий термодинамически стабильный продукт не отмечается в течение 9 ч.Ниже представлены результаты нескольких экспериментов, относящихся к стабилизации кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом. Время полупревращения., ч3920Продукт стабиленПродукт стабиленкомпонента с сигналом при -3,7 м.д.относительно резонансного сигналаР фосфорной кислотыИнтенсивностьэтого сигнала уменьшается во времени,в то время как интенсивность новогосигнала при 22,7 м.д. увеличивается.Иэ данных Р ЯМР найдено, что время34полупревращения первоначальногопродукта составляет около 8 ч,Ниже представлены результаты нес-кольких экспериментов, относящихсяк стабилизации кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором,Время полупревращения, ч860Продукт стабилен 5Продукт стабилен12 999976 П р и м е р 4, Стабилизация ком- плекса трифенилфосфита с хлором в бензоле.Повторяют способ, описанный в примере.3, используя бенэол вместо 1,1,2-трихлорэтана. Трифенилфосфитдихлорид частично не растворим в бенэоле и при прибавлении сухогоф пиридина к одному аликвотному количеству осаждается значительное количество по объему солянокислого пиридиния. Выделяют образец как об-, работанный пиридином, так и не обработанный пиридином. Для того, чтобы растворить реакционную смесь в достаточной степени для эР ЯМР кинетических исследований, прибавляют метиленхлорид.Обработанный пиридином образец дает более сложную смесь. фосфорных соединений. Однако смесь является стабильной. Необработанный образец показывает ожидаемое разложение.Физико-химическая характеристика кинетических комплексов триарилфосфитов с галоидами представлена в табл.2. П р и м е р 3, Стабилизациякомплекса трифенилфосфита с хлором1,1,2-трихлорэтане. К 50 мл 1,1,2-трихлорэтана прибавляют газообразный хлор при -22 фС. Полученный раствор тцательно растирают с трифенилфосфитом для получения бесцветного целевого продукта. Требуется примерно 9,4 г трифенилфосфита. Трифенилфосфит прибавляют медленно, чтобы сохранить температуру не выше -10 С. Отбирают две аликватные части по 2,5 мл каждая,К одной части прибавляют 400 мкл пиридина.,Эти образцы анализируют с 15 йомощью Р ЯМРРезультаты показаны нижеВремя, ч Пиридин Отношение К/Т1 Нет 2,5/11 Да 4,4/1 2015 Нет О/115 Да 3,9/1К - высота пика для кинетическихвидов (+4,7-5,7 м.д,)Т - высота пика для термодинамических видов (-22,1 м.д.). Т а б л и ц а 2 Р ЯМРЙ кинетикам.д. Времяраспада,ч фР. ЯМРтермодинамика,МеДа Соединение 2 Комплекс трифенилфосфитас хлором-3,7 22,4 39 П р и м е р 5. Получение 4 -нит" робензил-амино-метил-цефем 50 -4-карбоксилат гидробромида.К раствору 35,4 мл комплекса трифенилфосфита с бромом, полученного взаимодействием 6,67 мл (25,4 ммоль) трифенилфосфита и 1,30 мл (25,4 ммоль), брома в присутствии 2,10 мл (26 ммоль) пиридина в 100 мл хлористого метилена при -10 - -15 фС добавляют 4 -нитробенэил-феноксиацетамидо-метил- -3-цефем-карбоксилата (9,67 г, 20 ммоль), Через 1 ч при -10 - -158 С 60 .реайционную смесь удаляют из охлаж,дающей бани, Добавляют 13,88 мл (150 ммоль) иэобутанола. После пере.,меширания в течение 2 ч при комнатной ;температуре реакционную смесь фильт-нитробензил 7-амино-метил-це, фем-карбоксилат гидрохлорида сиспользованием кинетического компП р и м е ч а н и е. Относительно Р в Н 5 РО, в среде СН СЙ.84 бензил-ме-кар,(О, 97 зложен е р 8 кристаллов186 С .(с раПрим -7,-(1-хлортокси-аце боксилата,л. ем)Получение этилиден) - тил-цефе фениксим К раствору комплексфита с хлором, получен трифенилфосго из хло чекса (И-хлорфенил) фосфита с хлором.К 5,17 г (12,5 ммоль) три (И. - -хлорфенил)фосфита и 0,27 мл (3,28 ммоль) пврйдина.в 25 мл.хлористого метилена при -70 фС добавляют газообразный хлор. Добавляют 4- -нитробензил-феноксиацетамидо- "метил-цефем-карбоксилат (2,42 г, 5 ммоль) и пиридин (0,79 мл, 9,22 ммоль) в 4 мл хлористого мети лена в течение 11 мин. Спустя 3 ч охлаждающую баню удаляют и добавляют 6,94 мл изобутанола. После наг- ревания реакционной смеси приблизительно до -10 фС в нее пробулькивают 15 газообразный НС в течение 1 мин, Через 15 мин реакционную смесь фильтруют, получают 1,86 г (96) целевого ,продукта в виде белого порошка с т,пл, 184-185 С. (с Разложением). 2П р и м е р 7. Получение 4 -нитробензил-амино-хлор-цефем- -карбоксилат гидрохлорида с использованием кинетического комплекса три (И-хлорфенил)фосфита с хлоРом, 25К 10,34 г три (И-хлорфенил) фосФита и 0,53 мл (6,5 ммоль) пиридина в 50 мл хлористого метилена при -70 ОС добавляют раствор хлора в 15 мл хлористого метилена. Для удаления избытка хлора добавляют 0,52 мл . амилена. К полученному раствору комплекса три(И-хлорфенил) Фосфита с хлором добавляют 4 -нитро-бензил- -Феноксиацетамидо-окси-цефем- -карбоксилат (5,28 г), используя35 10 мл хлористого метилена для вымывания субстрата в Реакционной смеси. Затем по каплям добавляют 1,57 мл (19,5 ммоль) пиридина в 9 мл хлористого метилена в течение 33 мин. Че рез 2 ч реакционной смеси дают нагреться до 2 С, добавляют 6,94 мл изобутанола и пробулькивают через реакционную смесь газообразный НСГ в течение 2 мин. Смесь выпаривают в ва кууме до сиропообразного состояния и добавляют к ней 50 мл этилацетата. Смолу растирают в порошок вместе со 100 мл метанола. Отфильтровывают белый порошок три(И-хлорфенил)фос О фата, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. К остатку добавляют 15 мл смеси 1:1 толуола и этилацетата и достаточное количество метанола,чтобы растворить смолистый остаток. При 55 выдерживании в течение 5 мин целевой ,продукт кристаллизуется в виде белыхра и 12,3 ммоль трифенилфосфита в присутствии 0,1 мл пиридина в 45 мл хлористого метилена при -15 фС, добавляют 5,11 г (10 ммоль) бензил" -фенилацетамидо-метокси-ацето" ксиметил-цефем-карбоксилата и по каплям в течение 10 мин раствор 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина в 4 мл хлористого метилена . Через 50 мин при -15 - -10 фС добавляют 2,1 мл (30 ммоль) окиси пропилена. Спустя еще 10 мин (температура смеси ОфС) реакционную смесь промывают 25 мл ледяной воды, высушивают над СаС 8 и выпаривают в вакууме, получают 11 г сиропа. Продукт растирают в порошок 3 раза в четыреххлористом углероде и затем растворяют в 50 мл эфира. ЭФирный раствор декантируют от 0,5 г осадка и затем выпаривают в вакууме до объема около 25 мл. Полученный в эфирном растворе маслянистый продукт разбавляют 25 мл гексана. Масло промывают дважды смесью 1:1 гексана и эфира и затем выпаривают в вакууме до пены дважды из растворов в четыреххлористом углероде, получают 2,5 г целевого продукта.ИК-спектр (СНСР):1780 и 1730 см ЯМР (СПИ, пиридин Й), м,д. г 1,96 (синглет,.3), 3,3 (АЬс); 3,43 (синглет, 2), 3,93 (синглет, 2), 4,86 (АЬс), 4,93 (синглет,1), 5,25 (синглет, 1) и 7,3 (АгН). Формула изобретения Способ стабилизации комплексовтриарилфосфитов с галоидами общей.формулы 1 где Е - водород, галоид, низший алкил или низшая алкоксигруппа;. Х - хлор или бром,заключающийся в том, что указанные комплексы, представляющие собой кинетически контролируемые продукты реакции эквимольных количеств триарилфосфита общей формулы 11 3ые значения, с среде безводного алоидсодержащего где Е имеет указанн )хлором или бромом в ароматического или углеводородного рас вергают взаимодейст или с галоидкомплек выбранным из группы ворнтеля, подию с пиридином ующим агентом,треххлористый999976 Составитель И. КрасновскаяРедактор О. Половка Техред Т.фанта КорректорА, ференц таю Фю ЮЮВ Ф 4 Ь Заказ 1186/80 Тираж 385 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж; Раушская наб., д, 4/5алюминий, четыреххлористое олово, пятихлористый Фосфор или бром, причем, когда Х представляет собой хлор, галоидкомплексукиций агент не является бромом взятым в количестве:10УФ 200 мол.Ъ при температуре -70 - 0 С,Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе1. Куйоп Н,Н, апй Топке В.1. ТЬепасцге оЕ ссвроцпйв оГ г 1 агуф, РЬоврЬ 1 сев апд йЬе Ьа 1 одепв.-.СЬев.Яос.,1956, р. 3043-.3056.