Способ получения производных пиридина — SU 1144617 (original) (raw)
/44 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ(46) 0 а ма углерос ОВ -груп соединенй, содерного заногожится не бместител,- сн,-сн е 7.03,85. Джозеф Джорд ьз Армон Ха Пфайэер Инк,47.825.07(0 Бюлер К.,синтезы. Мгде Х - нитр а при условии, еслом, У отлиен метит л и ч а ю щ иоединение общей о сн,е 1 е 1 с и др.з ой рЬаппасо 1 о-"СЬен.Изеу" РугЫ 8 дсаЮ 1953,В - Ы-С де % - метилен замещен или Фен(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы-а фенил и груп имеет указанные значени, метил, ил,этилен, нез замещенный ндридом и, е соединение,восстанавливают обходимо получит тором К 1 отличен- атом водород С -С -алкан 2- пропилеи илие о водорода, полу- Н, является военныи п дукт,одвергрованию мещенныи ил одной метил фенилом, пр и ной группой условии, чт ацилирова дор одом,или алкил и Чар (71) (53) (56)(США)88.8)Пирсон Д, Органи 1973, т.1,Е 1 епеЕ 3.Че1.ае ЙегюаН Ыйегевй. Ч47 49-58. и метоксигр К являетс пропилена, й с я тем формулы незамещенный илиный одной метильноильиой группой;лкоксигруппа, метил114461 ( Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина общей формулы( 21 О 1 /5 где Й - атом водорода, метил, С -С 5-алканоил;У - пропилен или этилен незамещенный или замещенный одной метильнойо группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с ОК,-группой, содержится не более одного заместителя, или группа - СН 2 - СН - 15 1- С-СА-алкоксигруппа, метил, фенил или группа / где Х имеет указанные значения, восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение,в котором Котличен от водорода, полученный продукт,где Н,является водородом,подвергают ацилированию или алкилированию,В качестве восстановителя могут быть использованы алюминийгидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, или цианборгидрид натрия, или выпускаемое промьппленностью менее реакционноспособное производное алюмогидрида лития (марка "Рэдэл"), являющееся 707-ным раствором гидрида бис(2-метоксиэтокси)алюминия в бензоле, или алюминийгидрид лития в виде 507-ной суспензии в масле,=СН -5С Щ - метилен, незамещенный или 55замещенный одной метиль ной или фенильной группой; где где Х - нитро- или метоксигруппа, нри условии, если К 1 является метилом , У отличен от пропилена, которые обладают противовоспалительной и иммунорегулирующей активностью 25 и могут найти применение в химико- фармацевтической промышленности,Известно восстановление кетонов или сложных эфиров гидридами до соответствующих спиртов. В качестве гидридов используют алюминийгидрид лития, боргидрид натрия цианборгидрид натрия и другие, реакцию проводят в инертном органическом растворе как при нагревании, так и при охлаждении 11 .Извес ен близкий по структуре 3-(2-оксиэтилтиометил)пиридин, но его фармакологическая активность не изучалась Ц .4 ОЦель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.45Поставленная цель достигается способом получения производных пири" дина общей формулы (1), заключающимся в том, что соединение общей форму" лы50 Восстановление сложных эфировсоединений общей формулы (Ц) осуществляют в присутствии сильного гидридного восстановителя (алюминийгидрид лития или боргидрид натрия).Растворителем для этого восстановления служит апротонный растворитель, не содержащий восстанавливаю- .щихся групп (карбонильная функциялюбого тица, нитрил, нитро, алифатический галоген, сульфонат и т.д.).Предпочтительными растворителямиявляются простые эфиры, такие кактетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бис-метоксиэтиловыйпростой эфир и т.д, Температура иреакционное времй не являются регпающими факторами и изменяютсяоот О до 100 С в течение до 24 ч,Можно также использовать толькоборгидрид лития, но при этом требуются более жесткие условия (например, дефлегмирующий тетрагидрофуран). Кроме того, весьма эффективен для восстановления сложных эфиров "Рэд-эл. Подходящими растворителями для использования с "Рэд-эл"являются толуол, бензол, диэтиловыйпростой эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д. Для восстановления кетонов, за исключением кетона,замещенного ароматическим нитро, можно использовать те же условия, чтои для восстановления сложных эфиров,при этом можно также использоватьборгидрид лития при мягких условияхо,1 44617 растворителей, что и для алюминийгидрида лития. Однако в предпочтительном варианте используется более мягкий реагент - боргидрид натрия, применяемый в некислотном протонном растворителе (вода, С 1-С,-спирты) при температурах 85 С или меньших (в общем случае, при температураховыше 35 С в воде). Время реакции не является решающим фактором и из О меняется от 1 до 24 ч. Боргидрид натрия можно применять в простых эфирах в качестве растворителя, но для того, чтобы добиться разумной скорости реакции восстановления, 15 необходимо присутствие протонного растворителя, Для восстановления кетона в присутствии функциональной ароматической нитрогруппы предпочтителен еще более мягкий гидридный 20 восстанавливающий агент - цианборгидрид натрия, с котоРым можно использовать подкисленную воду или метанол, хотя значение рН поддерживается на уровне 3 с тем, чтобы избе жать нежелательного разложения реаогентаТемпература 0-40 С, время реакции до 24 ч.Исходные соединения общей формулы (11) могут быть получены .известными З 0 путями, например взаимодействием .4-пиколилмеркаптана или 2-(4-пиридил)этилмеркаптана с О -галоидзамещеннь 1 м эАиром карбоновой кислоты или с К -галоидкетоном или взаимодей 35 ствием 4-пиколилгалоида или 2-(4-пиридил)этилгалоида с эфиром К -меркаптокарбоновой кислоты или с с 4меркаптокетоном. 2 Н), 1,5 (д, 2 Н), пъ/е - вычислено:183, найдено: 183, 152, 118, 92,65, ИК (пленка): 3,1, 6,25; 7, 1,9,25; 12,15. С целью дальнейшейочистки продукта его помещают в хлороформ, обрабатывают активированнымуглем и концентрируют до масла(194 мг).П р и м е р 2. 4-(1-Фенилоксиэтилтиометил)пиридин.Неочищенный метилфенил(4-пиридил-.метилтио)ацетат (5 г 0,018 моль)растворяют в 30 мл толуола и добавляют по каплямв 7,4 мл перемешиваемого холодного "Ред-эл" (702-ныйраствор бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия и бензола), предварительно охлажденного в ледянойванне. После того, как пена осядет,реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешиваютв течение приблизительно 16 ч. Чтобы выделить продукт, реакционнуюсмесь выливают в приблизительно60 мл холодного 1 И раствора НС 1,осажденную соль удаляют фильтрацией,фильтрат слабо подщелачивают бикарбонатом натрия, сливают с осажденных солей, а продукт экстрагируютизбыточным количеством толуола.11 Целочные соли экстрагируют горячим этилацетатом. Экстракты толуолаи этилацетата соединяют, суш.т над безводным сульАатом магния и концентрируют до масла (2,05 г). Масло подвергается хроматографии на 110 г силикагеля, причем в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата 1:1. Отбирают Аракции приблизительно 10 мл каждая, которые затем подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель, который элюируют этилацетатом). Фракции продукта (которые элюируются вслед за первыми тремя фракциями с примесями) имеют в системе тонкого слоя Р =0,25. Фракции продукта соединяют и выпаривают. П р и м е р 1. 4-(1-Окси-про пилтиометил)пиридин."Ред-эл" (70 Х-ный раствор бис(2- метоксиэтил)алюминийгидрида натрия в бензоле, 1,2 г, 1,1 мл, 5,86 ммоль) охлаждают в атмосфере азота в ледя ной ванне, По каплям в течение10 мин добавляют раствор этил-(4- пиридилметилтио)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Далее смесь нагревают и мягко дефлегмируют в те чение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь выливают в 40 мл охлаждаемого льдом 1 8 раствора НС 1, саги удаляют филь трацией. К Аильтрату прибавляют бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (четыре раза порциями по 50 мл)Соединенные экстракты этилацетата сушат (при помощипромывки насыщенным раствором хлорида натрия и затем над безводным сульфатом натрия) и концентрируют, в результате чего получают 4-(1-оксипропилтиометил)пиридин в виде масла, приблизительно 200 мг ЯПМР(СЭСРуТМ 5) С ;8,6(д, ЗН) 7,2 (с,( широкий, 1 Н), 6,3 (м, 5 Н), 2,7 (д, 1144 Найдено, Е: С 67,57, Н 6,305 32, м /е 245,С Н, НОЯ 0,25 НОВычйслено 7; С 67,39, Н 6,215,60, а/е 245.Другие пики масс-спектра; 214,136, 121, 103, 92, 91, 77 и 45.П р и м е р 3, 4-(2-Окси-пропилтиометил)пиридин.В атмосфере азота 4-пиколилтио 1 Оацетон (9, 10 г, 50 ммоль) растворяютв 130 мл перемешиваемого изопропилового спирта. Аккуратно порциямидобавляют боргидрид натрия (0,76 г20 ммоль, 1,6 эквив.), Образуется15небольшое количество пены. Реакционную смесь помещают в атмосфере азотаи нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается втечение 1,5 ч. Реакционную смесьохлаждают и концентрируют до масла.В масло добавляют 150 мл 41 раствора НС с тем, чтобы контролироватьобразование пены. Раствор перемешивают еще в течение 15 мин и затемсильно подщелачивают добавлением10 8 раствора гидрата окиси натрия.Масло, которое образуется при подщелачивании, экстрагируют хлороформом (три порции по 250 мл), соеди- ЗОненные слои хлороформа промываютразбавленным раствором окиси натрия.Раствор в хлороформе сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 4-(2- 3окси-пропилтиометил) пирицин 8,71 гмасло, ЯПМР (С 1)СР 1/ТМ 5). 3,56 (м,2 Н), 2,28 (м, 2 Н), 3,90 (секстет,1 Н), 3,87 (с, 1 Н, обменивается с2 0), 3,72 (с, 2 Н), 2,52 (д, 2 Н)и 1,23 (д, ЗН).Соль хлоргидрата образуется в виде маслг в результате растворения0,367 г (2 ммоль) свободного основания в 2 мл 1 М раствора НС (2 ммоль)5и выпаривания растворителя,Двукислая соль фосфора получаегся в результате растворения свободного основания (5,00 г, 27,3 ммоль)в 1 1,6 мл этилацетата, охлажденияраствора до 0 С, добавления 85,57 ной Фосфорной кислоты (3,13 г,27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата.Соль осаждается в виде клейкого твердого вещества, Для очистки соли добавляются метанол (100 мл), смесьнагревается с тем, чтобы растворстал прозрачным, и концентрируетсяЬ1до масла, которое кристаллизуетсяири стоянии, Перекристаллизовьваниеиз изопропилового спирта дает очищенную двукислую соль фосфата(3,78 г, 88 - 91 С, ИК (КВ г) 2,95,3,55; 6,10; 6,65 р, ЯПМР (СЗ)БО/ТМБ)ь: 8,57 (м, 2 Н), 8,33 (с, 4 Н, обменивается с Р 0), 3,80 (с, 2 Н),3,77 (секстет, 1 Н), 2,44 (д, 2 Н)и 1, 10 (д, ЗН),Найдено, %: С 38,6, Н 5,3, 11 5,2ъ/е 183,С 9 НЮН РОВычислено, Ж С 38 4 Н 5 7Н 5,0, т/е 183. 617 П р и м е р 4, 4-(2-Окси-фе, нилэтилтиометил)пиридин,еВ атмосфере азота Ф, -(4-пиколилтио)ацетофенон (852 мг, 3,5 ммоль) растворяют в 3,75 мл изопропилового спирта и добавляют боргидрид натрия (54 мг, 1,4 ммоль, 1,6 эквив,). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают и упаривают до масла. При перемешивании в масло медленно добавляют НС 3 (4 И, 10 мл) так, чтобы, можно было регулировать выделениетепла и образование пены. После того, как добавление завершено и нет никаких признаков выделения газа, кислот" ный раствор сильно подщелачивают при помощи 207-ного раствора гидрата окиси натрия Масло, которое выпадает в осадок, экстрагируют хлороформом, Хлороформ промывают разбавленным раствором гидрата окиси натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла (0,86 г), которое кристаллизуется в восковидное твердое вещество при стоянии. Твердое вещество растирают в простом эфире и фильтруют, в результате чего получают неочищенный продукт (0,61 г), Перекристаллиэовывание из этилацетата дает очищенный 4-(2-окси-фенилэтилтиометил)пиридин (0,42 г, т.пл. 116,5-119 С, данные неполные),йИК (Квр): 3,17, 5,2-1,8, 6,22; 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 и 14,25 , масс- спектр: щ/е - вычислено 245, найдено 245, ЯПМР (С Ю СР /ТМ 5) С 8,73-9,27 (м, 2 Н), 7,57-7, 10(м, 7 Н), 4,75 (т, 1 Н), 3,63 (с, 2 Н), 3,10 (с, 1 Н, обменивается с 30) и 2,72 (д, 2 Н).44617 8 7 11П р и м е р 5. 4-2-(4-Метокси-фенил)-2-оксиэтилтиометилпиридин.В атмосфере азота Ф,-(4-пиколилтио)-П-метоксиацетофенон (1,99 г,7,3 ммоль) растворяют в 25 мл перемешиваемого этанола и порциями добавляют боргидрид натрия (0,45 г,11,7 ммоль), затем слабо кипятят втечение 30 мин. Смесь охлаждают ивыпаривают досуха, В остаток добавляют воду (50 мл), которая з-тем под"кисляется избыточным количеством1 Й раствора НС, Кислый раствор экстрагируют с этилацетатом. Этилацетат сушат над безводным сульфатомнатрия и концентрируют до масла,которое кристаллизуется при выдерживании. В результате растирания вдиэтиловом эфире и Фильтрации образуется очищенный 4- 12-(4-метоксифенил)-2-оксиэтилтиометилпиридин,1,50 г, т.пл. 72, 5 С,ЯПМР (СОСО /(0,10 г, 1,56 ммоль) растворяют в,15 мл сухого метанола и добавляютследы бромкрезола, зеленый индикатор рН (голубой при рН 5,5, желтыйпри рН 3,8). Реакционная смесь име,ла зелено-голубой цвет. По каплямдобавляют метаноловый раствор хлористого водорода до тех пор, покареакционная смесь не окрасится вжелтый цвет (рН приблизительно 4).В течение примерно 4 ч всякий раз,когда реакционная смесь мутнеет,добавляют небольшое количество метанолового раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 ч, затем концентрируют до масла, которое помещают в 10 мл воды, и продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза по20 мл), Соединенные экстракты этил 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ацетата прог ывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по15 мл) и затем насыщенным растворомхлорида натрия, сушат над безводнымсульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 4- 2-окси(4-нитрофенил)этилтиометил 1 пиридин,0,347 г, т.пл. 135-137 С, ИК(КВг):7,2 (д, 2 Н), 6,5 (широкий с., 1 Н),6,2 (с, 2 Н), 5,1 (т, 1 Н), 2,6 (д,2 Н), 2,3 (д 2 Н), 1,7 (д, 2 Н), 1,4(д, 2 Н) .Найдено, Ж: С 56,50, Н 5,87;К 9,50.С Н И ОЯ 0,5 НОВычислено, 7.: С 56,23, Н 5,05,г 1 9, 36,П р и м е р 7. 4-(1-Окси-фенил-пропилтиометил)пиридин.В атмосфере азота альфа-(4-пиколилтио)-пропиофенон (2,0 г,7, 8 ммоль) растворяют в 20 мл перемешиваемого этанола. Порциями в течение 10 мин добавляют боргидриднатрия (0,48 г, 12,4 ммоль) и затемреакционную смесь кипятят в течение0,5 ч, охлаждают и упаривают досуха. Остато помещают в воду, добавляют 1 г 1 раствора НС 1 с тем, чтобыразложить избшток боргидрида, затемсильно подщелачивают при помощи207-ного раствора гидрата окиси натрия, продукт несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают насьпценным раствором хлорида натрия,сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до масла. Маслоподвергают хроматографии на 60 г силикагеля, в качестве элюента используется смесь гексана и этилацетата1:1. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результатечего получают 4-(1-окси-Фенилпропилтиометил)пиридин, 1,45 г,масло, ЯПМР (СЗС(ТМЯ : 8,8(д,ЗН), 7,0 (м, 2 Н, 1 Н обмениваетсяс 2 О), 6,4 (с, 2 Н), 5,5 (к, 1 Н),2,7 (с, 5 Н), 2,7 (м, 2 Н), 15(м,2 Н), ИК (СНСК): 3,25-3,5; 5,80,6,25, 6,95, 8-8,25, 10,050 .1144617 П р и м е р 8, Метил-З-(4-пи-.колилтио)пропиоиат. В атмосфере азота метилат натрия(3,7 г, 68 ммоль) растворяют в 45 млметанола и раствор охлаждают в ледяной ванне. Затем медленно добавляют4-пиколилхлорид хлоргидрат (5,0 г,30 ммоль), суспендированный в7,5 мл метанола, Спустя 10 мин в 10течение последующих 10 мин добавляютраствор метил-меркаптопропионатав 7,5 мл метанола. Реакционную смесьнагревают до комнатной температуры .и перемешивают приблизительно в течение 16 ч. Реакционную смесь фильт-руют и маточный раствор концентрируют до масла. Масло хроматографируютна 250 г силикагеля с использованиемкороткой, но широкой колонны с этил-, 20ацетатом в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, соединяют ивыпаривают, в результате чего получают метил-З-(4-пиколилтио)ацетат,63 г масло, ЯПМР (СПСВ 1/Тмб)2: 7,4 25(д, 4 Н), 6,3 (с, 5 Н), 2,7 (д, 2 Н),1,6 (д 2 Н), ИК(пленка): 3,0, 3,5,5,80, 6,25; 7,0; 7,15; 12,25/и .Найдено, 7: С 55,87, Н 5,99,6,59, п 1/е 211. 30Вйчйслено, 7: С 55,74, Н 6,27;6,49", п 1/е 211. П р и м е р 9. 4-(3-Оксипропилтиометил)пиридин.В атмосфере азота перемешиваемыйраствор "Ред-эл" (2,04 мл,10,4 ммоль) охлаждают до 0 С, затеммедленно добавляют раствор метил(4-пиколилтио)пропионата в 10 млсухого тетрагидрофурана, Реакционную смесь нагревают до комнатнойтемпературы и перемешивают в течение45 мин, затем медленно выливают в 4525 мл холодного 11 раствора НС 1,твердые частицы удаляют фильтрованием и маточный раствор экстрагируютчетырьмя порциями по 25 мл этилацетата. Соединенные экстракты сушатнад безводным сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(3-оксипропилтиометил)пиридин, 1,40 г масло,(1,0 г) кипятят с 10 мл уксусногоангидрида в течение 3 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре уксусчый ангидридотгоняют, подщелачивают бикарбонатом натрия и продукт экстрагируютхлороформом (четыре раза по 50 мл).Хлороформ обрабатывают углем, сушати концентрируют до масла (1,47 г).Масло хроматографируют на 60 г силикагеля с использованием смеси 57-ного метанола и хлороформа в качествеэлюента. Фракции, содержащие только продукт (В 0,6 для тонкослойнойхроматографии на силикагеле, которыйэлюируют смесью хлороформа и метанола 18:1), соединяют и конце.нтрируют,в результате чего образуется 4-(2 ацетоксиэтилтиометил)пиридин,300 мг, масло", ЯПМР (С 2 СВ 3(ТМ) 77,9 (с, ЗН), 7,3 (т, 2 Н), 6,3 (с,2 Н), 5,8 (т, 2 Н), 1,4 (д, 2 Н) .П р и м е р 11. 4-(2-Метоксиэтилтиометил)пиридин.Готовят шламм гидрида натрия(170 мг, 7,1 ммоль, из 340 мл 507 ной дисперсии в масле, промытой ватмосфере азота гексаном) в 5 млсухого тетрагидрофурана. В смесьпо каплям в течение 5 мин добавляютраствор 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина (1,0 г, 5,9 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешиваютв течение 5 мин, Затем добавляют метилйодид (260 мг, 0,1 мл, 5,9 ммоль)в 2 мл тетрагидрофурана и полученнуюсмесь перемешивают в течение ночи,Реакционную массу очищают фильтрованием и выпариванием до масла (приблизительно 1,3 г), которое подвергают хроматографии на силикагеле схлороформом в качестве элюента. Чистые фракции продукта соединяют иконцентрируют, в результате чего получают 4-(2-метоксиэтилтиометил)пиридин, 210 мг, масло, п 1 /е 133, ЯПМР(с, ЗН), 6,5 (т, 2 Н), 6,3,Иммунорегулирующую активностьпредлагаемых соединений оцечивают при144617 2активным является соединение в качестве иммунорегулирующего агента). помощи процедуры Е-розетки для мышей, У мышей наличие. зобной железыявляется необходимым условием дляполной реализаций образования нормальной розетки с эритроцитами овцы. С помощью такой процедуры иссле"дуется способность лекарственногопрепарата восстанавливать чувствительные к аэатиоприну образующиерозетку клетки у взрослой мыши с 1 Оудаленной зобной железой до уровня,характерного для нормальных животных. В частности, образование розетки анализируется у мыши СЭс уда- У Кленной зобной железой в возрасте 15Фчетырех недель, причем мышь используют для испытания соединений спустяне менее 14 дн после операции(мьппь АТХ). Мыши АТХ вводится стоматическим способом доза либо соляного раствора, либо препарата. Спустя16 ч приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в сбалансированном растворе соли Ханксе,трех мьппей. В каждую пробирку добавляют 0,1 мл лимфоцитов(6 10 клеток/мл) в НВЬБ и либоО, 1 мл НВББ, либо О,1 мл растворааэатиоприна (40 р г/мл) в НВЯБ, ЗОСпустя 90 мин инкубирования при 37 С-СН -ГНклетки промываются дважды 5 мл НВЯБ,объем доводится до 0,2 мл и затем 6 5добавляется 0,2 мл красных кровяныхклеток (эритроцитов) овцы с концен-2 д035трацией 1,2 10 клеток/мл. 10 мл наносится пипеткой на слайды для гемагглютинации и подсчитывается число розеток. Тем самым определяетсяОСИспособность испытуемого соединения 4 О5восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более высокого уровня. Было установлено, что у нормальных мьппей чувствительность к азатиоприну составляет42-12%, у взрослых мышей с удельной Б 03эобной железой 3+33.Е Таблица 1 Иммунорегулирующая активность производных пиридина в процедуре Е-розетки для мьнпей (стоматическая доза 1 мг/кг)3 (СН 2)11 - Б- 0 К 1 Клетки,образующие розетку,й 1 50,43о,Ъ 1 40 20Способность предлагаемых соединений восстанавливать чувствительЭные к азатиоприну образующие росзетку клетки до нормального и даже более высокого уровня нри различных стоматических дозах ,мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса мыши) представлена в табл. 1 (чем выше проценты и ниже эффективные дозы, тем более.-СН СН - Н2 255 П р и м е ч а н и е. Необработан-, ная контрольная группа (мыши с удаленной зобной железой):Составитель Ж,СергееваТехРед З,Палий Корректор С.йекмар Редактор И.Николайчук Заказ 955/46 Тираж 384 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 15 11446 щиту от полиартрита, вызванного введением полной дозы вспомогательного препарата Френда крысам Уистара-Льюиса, Этот агент является активным в укаэанной процедуре в дозах 3,3-3,33 мг/кг с.п., а величина ЕЭ для него составляет приблизительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект является селективным при медленном вводе в действие, вторичной реакцией является образование лимфоидных клеток (распространение заболевания на лапку, в которую не была сделана инъекция). Тогда как не было отмечено никакого эффекта при быстром вводе в действие, развивалось острое воспаление лапки, в которую был введен вспомогательный препарат, либо на четвертый, либо на шестнадцатый день. Он не оказывает воздействия на потерю веса, вызванную заболеванием в результате введения того же препарата. С другой стороны, пироксикам и фенилбутазон являются эффективными при подавлении д как первичной, так и вторичной реакций, и, в частности, предотвращают потерю веса, Такая структура противо- артритной активности также отличает 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин от30 известных НСПВ лекарственных препаратов.Четыре ежедневные стоматические дозы 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина в количестве 33 мг/кг не оказывают35 воздействия на гуморальную иммунную реакцию мьппи на красные кровяные клетки овцы. При тех же условиях иммуноподавляющие лекарственные преПараты (метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн и 6-меркаптопурин) являются абсолютно ингибиторами.4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин не вызывал каких-либо значительных 17 16ульцерогенных эффектов у крыс в дозах примерно 100 мг/кг с.п. Хотя и была обнаружена слабая ульцерогенная тенденция для левамизола в зоне 100 мг/кг с.п., в статическом смысле этот эффект является незначительным. Зти результаты находятся в заметном контрасте с результатами, полученными для фенилбутазона, аспирина и индометацина, для которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты при стоматических дозах 100, 50 и 10 мг/кг соотве(ствечно.4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин является менее токсичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере для крыс и мьппей, Его стоматический показатель 1 П для мышей и крыс превьппает 1000 мг/кг. При стоматическом применении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дн собакам в дозе 30 мг/кг в день он не вь(зывал каких-либо отклонений в общей патологии или гистопатологии. Не было также отмечено каких- либо изменений в клинической химии, гематологии или в весе животного. Предложенные производные пиридина могут бьть использованы в медицине в качестве противовоспалительных агентов или в качестве регуляторов иммунной реакции у теплокровных животных.Такая комбинация противовоспалительной активности и активности в качестве регуляторов иммунной реакции является особенно ценной при лечении таких заболеваний, как ревматические артриты, и других заболеваний, связанных с иммунными нарушениями и сопровождающими их воспалительными процессами,