Способ получения производных пирроло 2, 1 тиазола — SU 1836374 (original) (raw)
СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 36374 А ТЕНТНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ИЕ ИЗОБРЕТЕНИ О ПАТЕНТУ и кислоты,ООЙ 13 л(низшую) алки или ци) пу; обу пол ло (2,1 СООТГ ю груп еску я кспо х пирр 1 -уппу, моноуппу или циккак пиперирфолино;,Вэ или низшую вленную алйную одавли д стью де Й 1 прразветвл, низшый ал валяет атом водор ый или нераэветвл л(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО 2,1-8) ТИАЗОЛА(57) Использование; в медицине, в качествевеществ, обладающих способностью подавлять денатурацию и омертвение гепатоцидов. Сущность изобретения; продукт -производные пирроло 2,1 - В тиазола ф-лы1, где Й 1. - водород, низший разветвленныйили неразветвленный алкил или цикла(низший)алкил; Й 2 - аминогруппа, моно- илиди(низший)алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидино-,морфолино или тиоморфолино, Йэ - водород, низшая разветвленная или неразветвИзобретение относитс ния новых производнь азола общей формулы)5 С 07 О 513/04. А 61 К 31/40, 31/425 ленная алкильная группа, или фенил, а представляет простую связь или двойную связь, Реагент 1: соединение ф-лыа, где Й 1, Вгуказано выше, Й 4 - гидроксил, низший алкоксил, фенилтио или фенил, который может быть замещен одной нитрогруппой. Реагент 2: соединение ф-лыЙНЙ 5 йб, где Йви Й 5 независимо представляют атом водорода ниэшии длкил или Й 5 и В 5 вместе с атомом азота образуют циклическую аминогруппу, такую как пиперидино-, морфолино- или тиоморфолино. Когда Й 4 - гидроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибенэотриаэола и й,й-дициклогексилкарбодинмида или й,й-диизопропилкарбодиимида или в присутствии 1,1-карбо- нилдиимидаэола, карбоновой кислоты или органическо 1 табл,.ф-лы, и 1 а,й,с 001 язв Й 2 представляет аминогр или ди(низший) алкиламино-гр лическую амино-группу, такую дино-, морфолино или тиомо представляет атом водорода, разветвленную или неразвет кильную группу, или фенил, а представляет простую связь и связь, обладающих способнолять денатурацию и омертвение гепатоцитов и улучшать состояния при гепатопатии, Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений для предотвращения. (профидактики) или лече ния гепатических (печеночных) заболева- . ний,Соединение формулы (1), в котором связь в Сз-позиции представляет двойную связь, имеет следующие геометрические изомеры:50Изобретение включает оба таких геометрических изомера, а также их смеси,В соответствии с изобретением специ альная структура в Сз-позиции в формуле (1) представляется следующей формулой в качестве удобного выражения, включающего геометрические изомеры. г " 335Соединение формулы (1) имеет оптические изомеры, возникающие из заместителей В 1, В 2 и Вз и асимметрического кольцевого углерода, в которой каждая является простой связью. Эти оптические 40 изомеры, а также их смеси содержатся в области, охватываемой настоящим изобретением., Глициррхиэин и интерферон часто применяют при лечении печеночных (гепэтиче ских) заболеваний. Однако каждый иэ них используют в форме инъекций, которые не пригодны как фармацевтические формы для лечения в течение длительного периода, Следовательно, они не всегда удовлетвори тельны с клинической точки зрения в качестве лечащего и профилактического агента для печеночных заболеваний,Целью изобретения является получение новых производных ряда пирроло (2,2 - в 55 тиазола, обладающих новым для данного ряда видов активности - подавление денатурации и омертвения гепатоцитов, и показывающих безопасность при применении стоматическим способомЭта цель достигается настоящим способом получения соединений формулы 1, заключающимся в том. что соединение формулыСОРц подвергают взаимодействию с соединением формулы 1 ИН ВвВ 6 в которой В 1, Вз и - - - - - - - - уже были определены выше; а В 4 - гидроксил, низший алкоксил, финилтио или фенил, необязательно замещенной нитрогруппой; В 5 и В 6 независимо представляют атом водорода или элкильную группу, или В 5 и В 6 образуют циклическую амино-группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, которая может содержать гетеро-атомы в качестве кольцевого атома; высвобождаемые иэ атома азота, атома кислорода и атома серы,Соединение формулы (1 а) может взаимодействовать с НКВ 5 Вб, необязательно в присутствии соли металла такой, как соль серебра (например, трифторацетат серебра и т.п,) или соль меди (напримериодид одновалентной меди и т,п.), без растворителя или в воде, органическом растворителе или их смесях, чтобы в результате получить соединение формулы (1 в), Примеры органических растворителей включают спиртовой рэстворитель (например, метанол, этанол, изопропанол и т.п), эфирный растворитель. (например, диоксан, тетрагидрофуран и т,п.), дихлорметан, хлороформ и т,п. Реакцию можно вобщем случае осуществить при температуре от 0 до 500 С в течение 1 - 24 ч, Эту реакцию можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии соли металла при комнатной температуре в течение нескольких часов с использованием соединения формулы (1 а, в которой Вп является 4-нитрофенокси группой или арилтио-груп-: пой, в качестве активного соединения сложного эфира,Соли металлов можноиспользовать в общем случае в каталитическом количестве относительно соединения формулы (1 а). Соединение ННВБВ 6 может быть использовано в общем случае в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (1 а),Кроме того, соединение формулы (1 а) может быть гидролизовано щелочью такой, как гидрат окиси натрия или гидрами окисикалия в растворителе таком, как смесь воды и спиртового органического растворителя, например, метанола, этанола и т.д, при комнатной температуре в течение от 1 до 6 часов. Полученный гидролиэат, т.е. соединение формулы (1), в которой В 2 представляет гидроксильную группу. может заболевания и веса тела пациента, В общем случае рекомендуется применять соединение формулы (1) или его соли к взрослому пациенту в дозе от 1 до 600 мг/день, в предпочтительном варианте - от 10 до 200 мг/день. Соединение формулы (1) или его соли могут 15 быть. включены в различные формы доз такие, как таблетки, капсулы, порошки и гранулы вместе с известными добавками взаимодействовать с НМВ 5 В 6 в инертном органическом растворителе таком. как тетрагидрофуран, дихлорметан и т.д., чтобы получить при этом соединение формулы том, связывающим агентом при помощи известных фармацевтических приемов.Соединение формулы (1) и их соли демонстрируют замечательный эффекг улучшения при экспериментальных печеночных 25 нарушениях, вызванных применением к крысам Д-галактозамина. Кроме того, соестр, 179 - 180 1988).Таким образом, соединение настоящего изобретенйя являются исключительно эффективными в качестве фармацевтиче 35 ских препаратов при профилактике или лечения печеночных заболеваний таких, как хронический гепатит, острый гепатит и цирроз печени,С целью дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения (но не ограничения 40 настоящего изобретения) ниже приведены Примеры для ссылок, Примеры и Примеры Испытаний. П р и м е р для ссылок 1, Метил-метил 2-тиоксопирролидин-Зикарбоксилат; В 4,5 г атил 4-метил-тиоксоцирроли 50 Ф 55метиламинопиридин. Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от ОС до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней. Соединение Нг 4 В 5 В 6 можно в общем случае испольэовать в количестве от равномолярного до большого избытка относительно териалы отделяли фильтрацией. Слой хлогидролизата. Кроме того, каждый из 1-оксибензотриазола, Н,М-дициклогексилкарбороформа промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили диимида, Ы Ы.диизопропипкарбодиимида, надбаааоднымсупьфатом натрия. Поспаот взаимодействовать с карбоновой кислотой или органической кислотой такой, как пиваловая кислота и 2,2-диметилбутиловая кислота в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, тетрагидрофуран и т,д. при температуре от 0 С комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней, чтобы получить смешанные ангидриды кислот. Далее, смешанные ангидриды кислот могут(1 в), Эту реакцию можно в общем случае осуществить при температуре от 0 С до комнатной температуры в течение от нескольких часов до нескольких дней.Щелочь в общем случае можно использовать в каталитическом количестве отно- сительно соединения формулы (1 а). Органическую кислоту или карбоновую кислоту можно в общем случае использовать в равномолярном количестве относительно соединения формулы (1 а). Кроме того,.соединение НЙВ 5 Вв можно в общем случае использовать в равномолярном количестве или большом избытке относительно соединения формулы (1 а).Кроме того, вышеупомянутый гидролизат может взаимодействовать с НЙВ 5 В 6 в присутствии 1-оксибензотриаэола и й, М- дициклогексилкарбодиимида или М,й-диизопропилкарбодиимида, или в присутствии 1,1-карбонилдимидазола в инертнрм органическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, дихлорметан и т,д., чтобы получить при этом соединение. формулы (1 в), Реакцию гидролизата с НМВ 5 В 5 в присутствии 1-оксибенэотриазола можно в предпочтительном варианте осуществить в присутствии каталитического количества органического основания такого, как 4-ди 1,1 -карбонилдиимидазола можно в общем случае использовать в рзвномолярном количестве относительно гидролизата.Соединения формулы (1) или их соли могут быть применены либо стоматическим, либо парентеральным способом, причем стоматический способ предпочтительней.Дозировка соединения формулы (1) или его соли может соответствующим образом10 варьироваться в зависимости от возраста,20, (например, наполнителем, смазочным агендинвние формулы (1) или его соли могут давать улучшение состояния вызванного комплемантом омертвения гепатоцитов при внутривенном применении моноклональных антител относительно клеточных мембран печени у крыс (см,Игаку но Ауми, 146,3; дин-карбоксилата добавляли 200 мл метил пропионата и 7,0 мл тетраизопропилата титана, Полученную в результате смесь нагре- вали до дефлегмации на три дня. После бтгонки избытка метил пропионата при пониженном давлении в остаток добавляли воду и хлороформ, и нерастворившиеся ма 1836374П р и м е р для ссылок 5, Изопропил 4-фен ил-тиоксопирролидин-карбоксилат:Температура точки плавления: 97- 1010 С.ЯМР-спектр д (СОСз): 1,27 (ЗН, дублет), 1,35 (ЗН, дублет), 3,6-4,3 (4 Н, мультиплет), 5,16 (1 Н, мультиплет), 7,30 (5 Н. синглет),Р р и м е р для ссылок 6, Этил-метил-тиоксопирролидин.З-кэрбоксилэт: 55 гонки хлороформа, атил ацетэт добавляли в остаток, чтобы его кристаллизовать, При этом получали 2,2 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавления;104-105 С,ЯМР-спектр д(СОСз): 1,22 (ЗН, дублет), 2,8-3,6(ЗН, мультиплет), 3,95/ ЗН, синглет/, 3,7-4,1 (1 Н, мультиплет).П р и м е р для ссылок 2, Изопропил 4-метил-тиоксипирролидин-кэрбоксил ат;В 5,0 г атил 4-метил-тиооксипирролидин-карбоксилата добавляли 300 мл изопропилового спирта и 11;4 г тетраизопропилата титана. Полученную в результате смесь нагревали до дефлегмации на 24 часа. После отгонки избытка изопропилового спирта при пониженном давлении в остаток добавляли воду и хлороформ, а нерастворившиеся материалы отделяли фильтрацией, Слой хлороформа промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получали 5,0 г соединения из заголовка примера, Температура точки плавленИй: 41-44 С,ЯМР-спектр д (СОС 3): 1,1,-1,4 (9 Н, мультиплет) 2,7 - 4,0 (4 Н, мультиплет), 5,11 (1 Н, мультиплет).При помощи той же процедуры, что была описана в Примере для Ссылок 2, получали каждое из следующих соединений из Примеров для Ссылок 3-5.П р и м е р для ссылок 3, Втор-бутил 2-тиоксопирролидин-карбоксилэт:Температура точки плавления; 44-45" С.ЯМР-спектр д (СОСз): 0,9-1,4(6 Н, мультиплет), 1,65 (2 Н, мультиплет), 2,55 (2 Н, мультиплет), 3,5 - 3,9 (ЗН, мультиплет), 4,84 (1 Н, мультиплет).П р и м е р для ссылок 4. Изопропил.4-изопропил-тиоксопирролидин-карбоксилат:Температура точки плавления: 90-93 С.ЯМР-спектр д (СОСз): 0,92 (6 Н, дублет), 1,28 (ЗН, дублет), 1,34 (ЗН. дублет), 1,5-2,0 (1 Н, мультиплет), 2,75 (1 Н, квартет), 3,2-3,9 (2 Н, мультиплет). 5,13 (1 Н, мул ьтиплет), 2,5 г зтил 4-метил-оксопирролидин- карбоксилата и 3,4 г пентасульфида фосфора добавляли в 50 мл бензола и перемешивали при температуре 50 С в течение 1 ч, После охлаждения нерастворенные материалы отделяли фильтрацией, э фильтрат концентрировали. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 2,1 г соединения из заголовка примера в виде маслянистого продута.ЯМР-спектр д (СОСз): 1,23 (ЗН, дублет), 1,34 (ЗН, триплет), 2,80-4,00 (4 Н, мультиплет), 4,30 (2 Н, квартет). 5 10 15 20 При помощи той же процедуры. что была описана в примере для ссылок 6, получали каждое из приводимых ниже соединений из Примеров для ссылок 7 и 8.П р и м е р для ссылок 7. Этил 4-изопропил-тиоксопирролидин-карбоксилат;Температура точки плавления:- 68-69 С, ЯМР-спектр д (СОСз): 0,90 (6 Н, дублет), 1,32. (ЗН, триплет), 1,75 (1 Н, мультиплет), 2,75 (1 Н, мультиплет),2-тиохсипирролидин-кэрбоксилат:Температура точки плэвленйя; 96 - 97 С, ЯМР-спектр д(СОСз): 1,32 (ЗН, триплет), 4,26 (1 Н, квартет), 4,28 (1 Н, квартет), 7,3 - 7,4 (5 Н, мультиплет),П р и м е р для ссылок 9, Трет-бутил 2-тиоксипи рролидин-карбоксилат;1,7 г третичн. -бутил 2-оксопирролидин-карбоксилэта и 1,8 г реагента Лоуссона 30 35 добавляли в 20 мл бензолэ и перемешивали при темперэтуе от 50 до 60 С в течение 1 часа. После фильтрации нерастворенных материалов растворитель отгоняли, а полученный остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, чтобы получить в результате 1,0 г соединения из заголовка примера,Температура точки плавления; 11040 ЯМР-спектр д (СОСз): 1,50(ЗН, синглет),45 2,3-2,7 (2 Н, мультиплет), 3,4-4,0 (ЗН, мультиплет).П р и м е р 1. Я-Фенил/7-изопропоксикарбонил;3,5,6-тетрагидропи рроло 2,1 - в)50 тиазол-илиден/тиоацетат:В 15 мл 70,4-ного водного раствора метанола, который содержал 470 мг гидрата окиси натрия, добавляли 3,0 г этил (7-изопропокси-карбонил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 - в тиазол-илиден/ацетата. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Рэстворитель выпаривали до сухого состояния, Затем в смесь добавляли 50 мл тетра 25 П р и м е р для ссылок 8. Этил 4-фенил 1836374 Огидрофурана и 1,8 мл триэтиламина. Далее добавляли 1,6 мл пивалоил хлорида и смесь перемешивали 2 ч. Затем добавляли 1,1 мл тиофенола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, добавляли в реакционную смесь воду, затем зкстрагировали дихлорметаном. После промывки водой экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и подвергали отгонке. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля. Таким 10 образом, получали 2,Б г соединения иэ заголовка примера в виде бледно-желтых игл,Температура точки плавления: 216- 220 С,Элементный анализ С 18 Н 19 йОЗ 52: рассчитано (Оь):С, 59,81, Н 5,30, й, 3,88, Найде 15 но (%): С, 60,00, Н, 5.44. й, 3,97. Ямр-спектр д (СОСз): 1,28 (БН, дублет),20 3,20, (2 Н, триплет), 3,72 (2 Н, триплет), 4,78(2 Н, синглет), 5,06(1 Н, септет), 3,30(1 Н, синглет), 7,44 (5 Н, синглет),П р и м е р 2, Я-Фенил/7-изопропоксила описана в примере 1, получали соединение из заголовка примера.Температура точки плавления:15330 Элементный анализ для СэН 2 ЙОз 32рассчитано (%): С, 60,77, Н, 5,64, й, 3,73Найдено (%): С, 60,Б 7, Н, 5,70, й, 3,71. ЯМ Р-спектр д (СОСз): 1,29(6 Н, дублет),1,35 (ЗН, дублет), 3,2-4.0 (ЗН, мультиплет) 4,74 (2 Н, дублет), 5,08 (1 Н, септет), 5,32 (1 Н, триплет), 7,44 (5 Н, синглет).П р и м е р 3. й-Метил-/7-иэопропоксикарбонил-б-метил,3,5,б-тетрагидропирроло (2,1 - в тиазол-илиден/ацетамид 40 1.2 г этил/7-изопропоксикарбонилметил,3,5,б-тетра гидропирроло (2,1-в) тиазол-илиден/ацетата суспендировали в 25 мл 40% водного раствора монометиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок собирали 45 фильтрацией, промывали водой и рекристаллизовали из этанола, чтобы получить при этом 1,2 г соединения из заголовка примера, 50Температура точки плавления. 188190 С.Элементный анализ для С 14 Н 20 й 20 ЗЗ: рассчитано (%);С, 56,74. Н, 6,80, й, 9,45. Найдено (%): С, 56,73, Н, 6,60, й, 9,33. 55ЯМР-спектр д (СОСз): 1,27 (6 Н, дублет), 1,31 (ЗН, дублет), 2,84 (ЗН, дублет), 3,0-3,8 (ЗН, мул ьтиплет), 4,72 (1 Н, синглет), 4,86 (2 Н, дублет), 5,06 (1 Н,мультиплет). ка рбонил-б-метил,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1-в 1 тиаэол-З-илиден/тиоацетат; 25При помощи той же процедуры, что быП р и м е р 4, й-метил-/7-изопропоксикарбонил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в 1 тиазол-илиден/ацетамид;При помощи той же процедуры, что описана в примере 3, получали каждое из следующих соединений из примеров 4-16.Температура точки плавления; 197- 198 С.Элементный анализ для СзН 1 е йгОзЗ: рассчитано (%): С, 55,30. Н, 6,43, й, 9,92.Найдено: (%); С, 55,63, Н, 6,65, й, 10,07,ЯМР-спектр д (СОСз): 1,29 (БН, дублет), 2,67(ЗН, дублет), 3,20(2 Н, триплет), 3,66(2 Н, триплет), 4,76 (1 Н, синглет), 4,96 (2 Н, синглет), 5,10 (1 Н, мультиплет),Полученное таким образом соединение представляется следующей структурной формулойсоосн(снз)СойНСНЯдерный эффект Оверхауэера (в дальнейшем имунуемый как ЯЗО) атома водорода а 2 - или 5-позиции в приведенной вышеформуле анализировали в обработанномдейтерием хлороформе. В результате излучения атома водорода в 2 -позиции получали 7,5% увеличение ЯЗО атома водорода в5-позиции в то время, как последнее давало 11.7% увеличение ЯЗО относительнопервого,П р и м е р 5. й-Метил-/7-метоксикарбо нил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиазол-илиден/ацетамид:Температура точки плавления: 211 -214 С, -Элементный анализ для С 1 Н 14 йОзЯ:рассчитано (%): С, 51,95, Н, 5,55, й, 11,02,Найдено: (%): С, 52, 08, Н,5,80, й, 10,98.ЯМР-спектр д(СОС 3): 2,59 (ЗН, дублет),3,03 РН, триплет), 3,59 (ЗН, синглет), 3,65, Элементный анализ для С 1 зНвй 20 зЯ:рассчитано (%): С, 55,30, Н, 6,43, й, 9,92,Найдено (%): С, 55,36, Н, 6,46, й, 9;44,ЯМР-спектр д(СОС 1 з): 1,29 (ЗН, триплет), 1,32 (ЗН, дублет), 2,84 (ЗН, дублет), 3;13,9 (ЗН, мультиплет), 4,19 (2 Н, квартет), 4,735 10 15. 0,90 (ЗН; дублет), 1,27 (6 Н, дублет), 2,1 - 2,6 20 25 30 35 40 45 50 ЯМР-спектр д (СОС 1 з): 0,80 (ЗН, дублет), 0,94 (ЗН, дублет), 1,32 (ЗН, триплет), 2,36 (1 Н, мультиплет), 2,89 (ЗН, дублет), 3,3, - 3,7 (ЗН, мультиплет),4,23,(2 Н, квартет),4,83(1 Н, синглет) 4,92 (2 Н, синглет).П р и м е р 12, й-Метил-/7-изопропоксикарбонил-изоп ро пил,3,5,6-тетрагидропирроло 2,1 - в) тиазол-илиден/ацетамид;Температура точки плавления: 149 - 153 С. Элементный анализ для С 16 Н 2 ай 2025;рассчитано (%), С, 59,23, Н, 7,46, й, 8,63.Найдено, (%): С, 59,05, Н, 7,22, К, 8,41. ЯМР-спектр д (СОСз): 0,77 (ЗН, дублет),(1 Н, мультиплет), 2,80 (ЗН, дублет), 3,2 - 3,6Элементный анализ для С 1 БН 22820 зЯ;рассчитано %): С, 58.04, Н, 7,14, й, 9,02,Найдено (%): С, 58.17, Н. 7,32, М, 8,76,ЯМР-спектр д(СОСз); 1,15 (ЗН, триплет), 1,27 (6 Н, дублет), 1,31 (ЗН, дублет), 3,14.0 (5 Н, мультиплет), 4,72 (1 Н, триплет), 4,85(2 Н, дублет), 5,05 (1 Н, мультиплет),П р и м е р 17, /7-Изопропоксикарбонил 2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиаэолилиден/ацетилпипередин:1,0 г Я-фенил /7-изопропоксикарбонил 2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 - в тиазолилиден/тиоацетата и 1,2 г пиперидинасуспендировали в 40 мл тетрагидрофурана,и в суспенэию добавляли 740 мг трифторацетата серебра при перемешивании прикомнатной температуре, Через 2 ч нерастворенные материалы отделяли фильтрацией,а фильтрат концентрировали. Остатокподвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле и рекристаллизации из этанола, Таким образом,получали 0,65 г соединения из заголовкапримера,Температура точки плавления 128130 ОС,Элементный анализ для С 17 Н 24(чгОЗЯ:рассчитано (%); С, 60,68, Н, 7,19, й, 8,33,.Найдено: С, 60, 39, Н. 7, 30, й, 8,26.ЯМР-спектр д (СОС 3): 1,29 (6 Н, дублет),1,65 (6 Н, мультиплет), 3,18 (2 Н, триплет),3,50(4 Н, мультиплет), 3,68(2 Н-триплет),4,90(2 Н, син глет), 5,09 (1 Н, септет), 5,13 (1 Н, сингл ет).При помощи той же процедуры, что былаописана в примере 17, получали каждое изследующих соединений из примеров 18 и 19.П р и м е р 18, /7-Иэопропоксикарбонил 2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в) тиазолил иден/ацетилморфолин:Температура точки плавления: 186 -187 С,Элементный анализ для. С 16 Нггй 2045,рассчитано (%); С, 56,78, Н, 6,55, й, 8,28,Найдено (%); С, 56,48, Н, 6,57, й, 8,14,ЯМР-спектр д (СООз): 1,28 (6 Н, дублет),3,19 (2 Н, триплет), 3,5-3,8 (1 Н, мультиплет),4,91 (2 Н, синглет), 5,06 (1 Н, синглет), 5,07(2 Н, триплет), 4,94 (2 Н, синглет), 5,08 (1 Н,септет), 5,10 (1 Н, синглет).П р и м е р 20, Й,И-Диметил-/7-изопропоксикарбонил,3,5,6-тетрагидропирроло5 -(2,1 - в)-тиазол-илиден/ацетамид:1,0 г 5-фенил /7-изопропоксикарбонил 2,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 - в)тиазолилиден/тиоацетата суспендировали в 10 мл40% водного раствора диметиламина и пе 10 ремешйвали при комнатной температуре втечение 1 часа. После отгонки избытка диметиламина полученные неочищенные кристаллы подвергали рекристаллизации изизоп)зопилового спирта. Таким образом15 полуали 0,7 г соединения из заголовка примера в виде кристаллов.Температура точки плавления 159 -160 ОС.Элементный анализ для С 14 НгойгОзБ,20 0,6 Н 20: рассчитано (%): С,54,73, Н, 6,90,й, 9, 12, Найдено (%); С, 54,80. Н, 7,05, М,8,95.ЯМР-спектр д (СООз): 1,30 (6 Н, дублет),3,06 (6 Н, синглет), 3,21 (2 Н, триплет) 3,7225 (2 Н, триплет), 4,95 (2 Н, синглет), 5,11 (1 Н,септет), 5,13 (1 Н. синглет),При помощи той же процедуры, чтоописана в примере 20, получали каждое изследующих соединений из примеров 21 и30 22,П р и м е р 21./7-Изопропоксикарбонил 6-метил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 - в)тиазол-илиден/ацетилпиперидин;Температура точки плавления; 15535 158 С.Элементный анализ для С 16 Н 26 йгОзЯ:рассчитано (%): С, 61,69, Н, 7,48, М, 7,99,Найдено (%): С,61, 56, Н, 7, 44, М, 7,80,ЯМР-спектр д (СОС 3): 1,27 (6 Н, дублет),40 1,33 (ЗН, дублет), 2,5 - 2,8 (6 Н, мультиплет),3,2 - 3,8 (7 Н, мультиплет), 4,85 (2 Н, дублет),5,06 (1 Н, септет), 5,13 (1 Н, триплет),П р и м е р 22. /7-Изопропоксикарбонил 6-метил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 - в45 тиазол-илиден/ацетилморфолин:Температура точки плавления; 138140 ОС.Элементный анализ для С 17 Н 24 К 2045:рассчитано (%); С, 57;93, Н, 6,86, М, 7,95.50 Найдено (%). С, 57,76, Н, 6,90, М, 7,80,ЯМР-.спектр д(СОСз): 1,27 (6 Н, дублет),1,33 (ЗН, дублет); 3,1-3,4 (1 Н, мультиплет),ло 2,1-в тиазол-илиден/ацетата добавляли 40 мл 25% водного раствора диметиламина и смесь перемешивали при комнатнойтемпературе в течение 3 дней, В смесь добавляли 40 мл воды и образовавшийся таким образом осадок собирали фильтрацией,промывали водой и растворяли в хлороформе, После сушки и отгонки растворителяполученные таким образом неочищенныекристаллы подвергали рекристаллизации изсмеси растворителей простого эфира и нгексана. Таким образом получали 0,6 г соединения из заголовка примера,Температура точки плавления, 126128 оЭлементный анализ для С 15 Н 22 М 20 з 5:рассчитано (%): С, 58,04, Н, 7,14, й, 9,02.Найдено (%): С, 58,28, Н, 7,15, й, 9,08,ЯМР-спектр д (СОС 3): 1,24 (6 Н, дублет),1,33 (ЗН, дублет), 3,02 (6 Н, синглет), 3,1 - 3,3(1 Н, мультиплет) 3,5-3,9 (2 Н, мультиплет);4,85 (2 Н, дублет), 6,08 (1 Н, септет), 5,10 (1 Н,триплет).П р и м е р 24, /7-Изопропоксикарбонил 6-метил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-втиаэол-илиден/ацетилтиоморфолин:При помощи той же процедуры, что была описана в примере 23, получали соединения примеров 24 и 25.Температура точки плавления 164 -165 С.Элементный анализ для С 17 Н 24 Й 20 з 52:рассчитано (%): С, 55,41, Н, 6,56, й, 7,60.Найдено (%): С, 55,23, Н, 6,56, й, 7,38.ЯМР-спектр д (СОСз); 1,27 (6 Н, дублет),1,33 (ЗН, дублет), 2,5 - 2,8 (4 Н, мультиплет),3,21 (1 Н, двойной дублет), 3,6-4,0 (6 Н, мультиплет), 4,85 (2 Н, дублет), 5,07 (1 Н, синглет);5,13 (1 Н, септет).П р и м е р 25. И-Метил-/7-изопропоксикарбонил-б-метил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1 - в тиазол-ил/ацетамид.В 4,5 г метил /7-изопропоксикарбонил 6-метил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-втиазол-ил/ацетата добавляли 100 мл 40%ного водного раствора монометиламина.Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, После отгонки монометилэмина остаток экстрагировалихлороформом. Слой хлороформа промывали насыщенным водным раствором хлориданатрия и сушили над безводным сульфатомнатрия. После отгонки растворителя получали 4,1 г соединения из заголовка примера вформе бесцветного маслянистого продукта,Масс-спектр гпй: 298 (М ),ЯМР-спектр д (СОСз): 1,25 (9 Н, дублет),1,8-3,9 (8 Н, мультиплет), 2,81 (ЗН, дублет),5,01 (1 Н, септет), 5 10 15 20 4-й,ч-диметиламинопиридина растворяли 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 26, ч-Метил-/7-изопропаксикарбонил,3,5,6-тетрагидропирроло (2,1-в тиаэол-ил/эцетэмид.При помощи той же процедуры, что описана в примере 25, получали соединение из заголовка примера.Температура точки плавления 79-95 С.Элементный анализ для СзН 2 ой 20 зЯ: рассчитано (%);С 54,91, Н, 7,09, й, 9,85. Найдено (%): С, 54,86, Н, 7.05, М, 9,91. ЯМР-спектр д (СО Сз); 1,25 (6 Н, дублет),2,3 - 3,8 (9 Н, мультиплет), 2,81 (ЗН, дублет),5,00 (1 Н, септет). П р и м е р 27, /7-Изопропоксикарбонилб-метил,3-дигидропирроло 2,1-в тиазол-ил/ацетилморфолин;1.54 /7-изопропоксикарбонил-метил,3-дигидропирроло (2,1 - в тиазол-ил/уксусной кислоты, 0,70 г морфолина и 0,12 г в 50 мл дихлорметанэ, В раствор при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 1,44 г й,й -дициклогексилкарбодиимида, Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 дней. После отделения фильтрацией нерастворенных материалов растворитель отгоняли, Маслянистый остаток, полученный таким образом, подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля. После кристаллизации иэ смеси простой эфир/н-гексан получали 1,05 г соединения из заголовка примера,Температура точки плавления 97 - 99 С.Элементный анализ для С 17 Н.4 ч 2043; рассчитано (%); С, 57,93, Н, 6,86, М, 7,95 Найдено (%): С, 57,99, Н, 6,91, й, 7,90,ЯМР-спектр д(СОСз): 1,32 (6 Н, дублет),2,22 (ЗН, синглет), 2,5 - 2,8 (2 Н, мультиплет), 3,2 - 3,5 (ЗН, мультиплет), 3,4 - 3,7 (6 Н, мультиплет), 4,00 (1 Н, двойной дублет), 4,7 - 5,1 (1 Н, мультиплет), 5,13 (1 Н, септет), 6,42 (1 Н, син глет).Пример испытания 1 Воздействие на модель гепатита, вызванного Д-галактозамином:Испытуемое животное:Самцы крыс СД массой 170-200 гПрименение испытуемого соединения: Каждое испытываемое соединение суспендировали в 1% водный раствор метил целлюлозы и применяли стоматическим способом в дозе 400 мг/кг за 1 ч до индукции печеночного заболевания. Индукция гепатопатии галактозамином (гепатита);Хлоргидрат Д-галактозамина в дозе 800 мг/кг применяли (подкожным способом) крысам, чтобы вызвать гепатит. Животных не кормили после применения Д-гэлактоза1836374 10СООВ 1 етвленный цикло (нианные еют где В 1, Вз изначенияЯ 4 - гидроксиили фенил, котоодной нитрогрудействию с соед л, низший а рый может пой, подв инением обйлкил, фенилтио быть эамещенргают взаимощей формулы мина, Через 24 часа брали пробы крови изполой вены под эфирным наркозом и в качестве показателей печеночных нарушенийизмеряли концентрацию ОРТ (аламинаминотрансфераэы) и ООТ (аспартат-аминотрансферазы),В таблице приведены полученные результаты,"О" обозначает международную единицу, показывающую активность ООТ и ОРТ; 10и "Г означает количество крови, Такимобразом, выражение "ИГ обозначаетферментивную активность фермента, выделившегося (или происходящего) из печени(имеющей повреждения) в кровь, на единицу количества крови(например, 1 л в данномслучае).Таблица ясно показывает значения ОРТи ООТ сыворотки в испытываемой группезначительно ниже по сравнению с значениями в контрольной группе заболевания. Таким образом, соединения настоящегоизобретения обеспечивают высокую эффективность при.улучшении состояния илипрофилактике гепатита, вызванного применением хлоргидрата Д-галактозамина,Пример испытания 2.Соединение из примера 4 суспендировали в 1 О-ном водном растворе метилцеллюлозы и применяли стоматическим способом 30крысам СД(самцы) в дозе 400 мгlкг. В результате не погибло ни одно животное.Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано.во всех подробностях и. со ссылкой на контактное его воплощение, 35совершенно очевидно любому специалистув этой области техники. что можно реализовать различные его изменения и модификации, не выходя иэ области, охватываемойизобретением. .40.Формула изобретенияСпособ получения производных пирроло 2,1 - в) тиазола общей формулы45 2 где В 1 - водород, низший резв или нераэветвленный алкил или зший) алкил;В 2 - аминогруппд, моно- или ди 1 низший) алкиламиногруппа или циклическая аминогруппа, такая как пиперидино-, морфолино или тиоморфолино;Вз - водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или фенил; - - - -".- - представляет простую или двойную связь. о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формул ы нис.бгде В 5 и В 6 независимо представляют водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил или В 5 и В 6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, об-. разуют циклическую аминогруппу, такую как пиперидино-,морфолино или тиоморфолино, при условии, что, когда В 4 - гидроксил, взаимодействие осуществляют в присутствии 1-гидроксибенэотриаэола и й,й -дициклогексилкарбодиимида или й,й -диизопропилкарбодиимида, или в присутствии 1,4 -карбонилдиимидазола, карбоновой кислоты или органической кислоты,