Способ получения замещенных сиднониминов или их солей — SU 963469 (original) (raw)
963 чб 3где А имеет указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя и в присутствии минеральной кислоты при охлаждении с получением соли соединения общей формулы фкоторую или выделяют или нитрозируютв случае получения соединений (1)где Й - группа -ЙО,я.или ацилируют соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты вслучае получения соединений,где Р - группа - СОР или -оО Р2.или бромируют М-бромсукцинимидом всреде растворителя при охлаждении вслучае получения соединений (1), гдеЙ" - бром,и/или окисляют перекисью водорода всреде растворителя и в присутствииуксснй кислоты соединения (1),25где А - группа 75 соединения (1),где А - группа ) 5(0) где в = 1или 2,с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде или в видесоли,зо Циклизацию соединения (11) осуществляют в пригодном неорганическом или органическом растворителе, например в воде или спирте с 1-М атомами угле- З 5 рода, сложном алкиловом эфире карбоновой кислоты, или в смеси растворителей такой, как. вода-метанол или предпочтительно сложный эфир этиловый эфир уксусной кислоты-метанол с при п бавлением циклизирующего средства при 0-ЙО С. предпочтительно 0-20 С. В качестве циклизирующего средства пригодны такие, которые в водном растворе устанавливают значение рН ниже 45 3, т.е., например, минеральные кислоты, такие как соляная, серная, азотная или фосфорная, а также сильные органические кислоты, такие как тркфторуксусная кислота. При циклизации 50 получают соответствующую соль с кислотой соединения ( Ш ), Соединения (111) представляют собой соединения общей формулы , где Р - В - воЛ й дород. Для введения группы -ЙО нитро зируют обычным методом соединение (1), а для введения групп -СОР илиъ -50.Р фацилируют его пригодным аци 9 4лирующим средством общих формул (И) или (Я)Х - СОЙ 5 - ЯОд,Р ф где Х - например, галоген, главнымобразом, хлор;ъ-ОСОЙ - о-арил, главным образом толилокси, нитрофенилокси илидинитрофенилокси.Нитрозирование осуществляют обычНым методом в пригодном растворителе, предпочтительно в воде, при 0- 10 С. Азотистую кислоту при этомообычно получают из нитрита щелочного металла и соляной кислоты. Целесооб разно довести водный раствор соединения ( Ш ) соляной кислоты до значе ния рН 1-3 и нитрит щелочного металла в виде водного раствора прибавлять по каплям к перемешанному и охлажденному раствору соединения (111).Ацилирование ацилирующим средством (Ч) или (Ч) проводят в пригодном растворителе, таком как, например, вода, или полярном органическом растворителе, как, например, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, или в избытке ацилирующего средства, в соответствующем случае в присутствии акцептора кислоты, такого как, например, пиридин или бикарбонат натрия, при перемешивании и температуреоот 0 С до температуры кипения растворителя или ацилирующего средства, предпочтительно от 0 до 20 С. Соответствующий для Й атом галогена вводят посредством взаимодействия соединения ( Ш ) или предпочтительно (Й ) где Й - -ЙО, -СОР или -5 С Р6 3 4.с пригодным галогенирующим средством.Эту реакцию проводят обычным методомв пригодном растворителе, напримерв хлорированном углеводороде или ледяной уксусной кислоте при 0-20 С,В качестве галогенирующих средствприменяют, например, галогенсукцинимиды. Из соединения, полученного посредством галогенирования, соединения(Ч), можно обычным методом в кислой среде гидролитицески отщеплятьстоящие для Р остатки -СОВ 5 или-50 дЙ . )аким образом получают со 4единения (1), где Р 4 - галоген; Вводород,7 96346 тельно один час, цтобы все гемодинамические параметры установились (.,театру зСаСе), Затем начинают испытания, Систолическое и диастолическое давления крови измеряют периферически в бедерной артерии посредством прибора для измерения давления (Бабащ-О), Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер (М 111 аг-Т-К) показывает преси столическое давление в левом желудочке и частоту сердечных сокращений. Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови в легочной артерии. 15При этом методе испытаний показывают, например, нижеприведенные соединения в указанных дозах значитель.- ную активность:А - гидрохлорид 3-(тетрагидро,4- 20 -тиазин-ил,1-диоксид)-сиднониминаБ - М -циклогексилкарбонил-(теьтрагидро,4-тиазин-ил,1-диокись -сирнонимина;В в , гидрохлорид 3-(4-метансульфо нил-пиперазин-ил)-сиднонимина;Г - М -этоксикарбонилкарбонил- -(4-метансульфонил-пиперазин-ид) - -сиднонимина;Д - йб-бензоил-(4-метансульфо нил-пиперазин-ил)-сиднонимина;Е - гидрохлорид 3-(4-диметиламиносульфонил-пиперазин-ил)-сиднониминаЖ - М -(4-хлорбензоил)-3-(тетрабгидро,4-тиазин-ил,1-диоксидсиднонимина;3 - гидрохлорид 3-(тиоморфолино) - -сиднонимина;И - гидрохлорид й -пропионил- -(4-диметиламиносульфонил-пиперазин 40 .1-ил)-сиднонимина (см. таблицу).Для терапевтического применения перемешива т фармакологически применимые соли с кислотами новых соединений или новые соединения в свободном виде с обычными фармацевтическими средствами, такими как наполнители, носители, штукатурные средства, разбухающие, связующие, скользящие средства, загустители или разбавители,50 растворители или способствующие растворению средства или средства для достижения длительного эффекта, которые можно применять внутрибрюшинно и парентерально. В качестве фармацевтичес ких препаратов могут быть добавлены,55 например, таблетки, драже, пилюли,. капсулы, растворы, суспензии или эмульсии, причем, кроме новых действующих начал, можно еще добавлятьсервирующие и стабилизирующие средсва, эмульгаторы, вещества с буфернымдействием, а также одно или несколькодругих терапевтически действующихвеществ, Другими терапевтически действующими веществами являются, например, блокаторы Ъ-рецепторов, например пропранолол, пиндолол, метопролол; вазодиляторы, например карбохромены; успокоительные средства, например производные барбитурной кислоты,1,4-бензодиазепины и мепробамат; диуретики, например хлоротиазид; тонизирующие сердце средства, напримерпрепараты дигиталиса; снижающие давление крови средства, например гидралазин, дигидралазин, празонин, клонидин, алкалоиды растений рода Рацио 1 т 1 а/средства, понижающие уровень жирныхкислот в крови, например безафибрат,Фенофибрат, средства для профилактики тромбоза, например фенпрокумон.Фармацевтические приготовления содержат в общем 0,1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг на дозу,Нижеприведенные примеры служатдля лучшего объяснения изобретения,данные в процентах означают вес О,если ницего другого не указано,П р и м е р 1. Гидрохлорид 3-тиоформолино-синдонимина,17,7 г аминотиоморфолина растворяют в 100 г воды. Посредством прибавления по каплям концентрированной соляной кислоты устанавливают в растворе значение рН 4, затем охлаждают до 0-5 С и прибавляют по каплям раствороиз 7,4 г цианида натрия в воде. После прибавления 12,4 г 40 б-ного формалина раствор оставляют стоять в течение ночи (рН 7-7,5). После этого концентрированной соляной кислотой значениео рН доведят до 2, охлаждают до 0 С и прибавляют медленно по каплям раствор из 10,4 г нитрита натрия в 30 г воды, продолжают перемешивать в течеоние одного часа при 0-5 С, экстрагируют два раза по 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу высушивают сульфатом натрия. После разбавления этого раствора 150 мл метанола вводят при охлаждении водой 15 г. хлороводорода и продолжают перемешивать в течение одного чаСа, Затем твердый продукт отсасывают, маточный раствор концентрируют и перекристаллизовывают из9 9 Ь 34этанола. Т. пл. 181-183 С (с разложением). Выход 18,5 г (83 от теоре дАналогично примеру 1 исходя из4-амино-тетрагидро,4-триазин-диксида, 4-амино-тетрагидро,4-триазиноксида, 1-амино-метансульфонил-пиперазина, 1-амино-диметиламиносульфонил-пиперазина, 1-амино-И-толуолсульфонил-пиперазина можно синтезировать следующие предлагаемые со вединения: гидрохлорид 3-(тетрагидро,4-тиазин-ил,1-диоксид)-синдонимина (Т, пл. 206-208 С (с разложением), выход 853 от теорет,) гидрохлорид 3-(тетрагидро,4-тиазин- 15-пиперазин-ил/-сиднонимина (Т, пл.193-194 С (с разложением), выход 824от теорет,),Необходимый в качестве исходногопродукта 1-амино-метансульфонил-пиперазин можно синтезировать следующим образом,10 г метансульфонил-пиперазинарастворяют в 50 мл воды, после прибавления 6,2 мл концентрированнойсоляной кислоты добавляют по каплямраствор из 5,4 г цианата калия в20 мл воды и перемешивают в течениеч при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и высушивают,Выход 11 г, Т. пл, 254 С. 1 О г высушенного осадка и 4 г раствора едкогоонатра охлаждают в 80 мл воды до О Си прибавляют 0,052 моль предварительно охлажденного до 0 С гидрохлорита 45натрия. Затем перемешивают при комнатной температуре до тех пор, покабольше не будет гипохлорита. Полученный таким образом водный раствор 1-аминометансульфонил-пиперазина можЮно непосредственно применять для даль.нейшего взаимодействия. Аналогичноможно также получать и другие исходные продукты пиперазинового ряда.П р и м е р 2, Гидрохлорид 3-(те 55трагидро,4-тиазин-ил-оксид)-сиднонимина.17,5 г гидрохлорида 3-тиоморфолино-сиднонимина растворяют в 100 мл Ь 9 10ледяной уксусной кислоты. К этомураствору прибавляют по каплям 9,0 гводного раствора 30-ной перекисиводорода и перемешивают один час прикомнатной температуре. После концентрирования в вакууме перекристаллизоовывают из этанола, Т. пл. 200-201 С(с разложением), выход 15,3 г (863 оттеорет.),Аналогично примеру 2 при применении большого количества избытка 30 ной перекиси водорода и при болеенестких условиях проведения реакцииможно синтезировать гидрохлорид 3-(-(тетрагидро,4-тиазин-ил,1-диоксид)-сиднонимина.П р и м е р 3. Гидрохлорид й -ацетил-тиоморфолино-сиднонимина.6,0 г гидрохлорида 3-тиоморфолино-сиднонимина суспендируют в 50 млацетангидрида, прибавляют 1 О мл безводного пиридина.и перемешивают втечение ночи. Бесцветные кристаллыотсасывают и перекристаллизовываютоиз метанола. Т. пл. 197 С (с разложением), выход 82 от теорет.Аналогично этому примеру можно по"лучать следующие предлагаемые соединения;й - ацетил-(тетрагидро,4-тиа 6зин-ил,1-диоксид)-сиднонимин11 96346 (Т, пл. 213 С (с разложением), выход 874 от теорет.).П р и м е р 4. М -пивалоил-(4" -металсульфонил-пиперазин-ил)-сиднонимин, 28,3 г гидрохлорида 3-(4-ме", з тансульфонил-пийеразин-ил)-сиднонимина растворяют в 200 мл воды, заотем охлаждают до 0 С и при перемешивании прибавляют 28 г бикарбоната натрия. После этого прибавляют 24 г 0 пивалоилхлорида и раствор перемешиают в течение ночи. Твердое соедийение отсасывают и перекристаллизовы. вают из этанола. Т,. пл. 94-95 С, вы-о ход 25,8 г (78 от теорет.). Путем 13 растворения в метаноле и прибавления метанолической соляной кислоты переводят это соединение в гидрохлорид с Т. пл, 178 фС (с разложением).П р и м е р 5. М -бензоил-(4- 206, -металсульфонил-пиперазин-ил)-сиднонимин, 5,6 г гидрохлорида 3-(4-метансульфонил-пиперазин-ил)-оиднонимина и 2,8 г бензоилхлорида перемеши" вают в 50 мл безводного пиридина в 2 зтечение одного дня при комнатной температуре, Мелкий кристаллический оса. док отсасывают и перекристаллизовыовают из метанола, Т. пл. 225 С (сразложением), выход 6,0 г (853 от те- зрорет.),Аналогично примерам 4 и 5 можнополучать следующие соединения:М -этоксикарбонил-(тетрагидро,4-тиазин-ил,1-диоксид)-сидноо3нимин (Т, пл, 208-210 С (с разложением), выход 894 от теорет.);М -циклогексилкарбонил-(тетрагидро,4-тиазин-ил,1-диоксид)-сиднонимина (Т. пл. 160-163 С, выход843 ут террет.);М -этоксикарбонил-тиоморфолиносиднонимин (Т. пл. 166-168 С, выход 82 оттеорет.);М -этоксикарбонил-(тетрагидро- :-14-тиазин-ил-оксид)-сиднонимин-сиднонимин,5,1 г гидрохлорида 3-(тетрагидро,4-тиазин-ил,1-диоксид)-сидно рнимина растворяют в 30 мл воды. После охлаждения до 0-5 С прибавляют покаплям раствор из 1,4 г нитрита натрия в 15 мл воды, перемешивают в те 9 14чение одного часа, затем отсасывают. Т пл 128-130 С (с разложением), выход 3 9 г (78 ь от теорет.).П р и м е р 7. Й -этоксикарбонил-(4-метансульфонил-пиперазин- -ил)-4-бром-сиднонимин.3,2 г й "этоксикарбонил-(4-меьтансульфонил-пиперазин-ил)-сиднонимина суспендируют в 40 мл тетрахлорметана. По небольшим порциям добавляют 3,2 г й-бром-сукцинимида и затем смесь нагревают в течение 30 миьодо 50-60 С и интенсивно перемешивают. После охлаждения ледяной водой отсасывают бесцветные кристаллы и выкристаллизовывают из метанола, Т. пл.120-122 С (с разложением), выход 3,0 г (63 от теорет.).Аналогично примеру 7 получают М 6 -этоксикарбонил-(тетрагидро,4-ти. азин-ил,1-диоксид)-4-бром-сиднонимин с Т. пл. 160-164 С (с разложением), выход 751 от теорет.Э Ф с Э а м1 Ч1 1 (З 111113 Е11л1 441 Х 333 3, Х:У 1 Э Е ай 9е осГ9О сСЯ:фхХ Фсоо оЙО Фэ саЙ о . о сО Оъ Ю м В М963469 18где А имеет указанные значения,подвергают циклизации в среде растворителя и присутствии минеральнойкислоты при охлаждении с получением% соли соединения общей формулы (111)А М" й - СН 17 Формула изобретенияСпособ получения эамещенныхниминов общей формулы Я) А й - й С - Й сидноМ С =М- Й01 М С =МН 0 Составитель Т. РаевскаяРедактор А. Лежнина Техред М,Гергель Корректор М. Демчик Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Заказ 7547/80 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Й - водород или бром; 3- водород, группа -МО -СОЙили -50 Й 4;Й . - водород, С.-С-алкил, который может быть эамещен С-С- -алкокси или фенокси, циклогексил, фенил, незамещенныйили моно-, ди- или тризамещенный галогеном и/или мети- щлом и/или метокси, бензил,стирил, С -С -алкокси, Фенокси пиридил или С -С алФф Ъкоксикарбонил;А - группа5(0), пРичем Й = О, у1 или 2,или группай - 5 ОР;Й 4 - Фенил или топил;Й - метил, фенил, толил или ди- Зфметиламиногруппа,или их солей, заключающийся в том,что соединение общей формулы (11)/ 1А й - й - СН 2 - Сй3%МО которую или выделяют или нитрозируютв случае получения соединениягде Й - группа -МО,Я.или ацилируют соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты вслучае получения соединений,где В - группы " СОЙ или -50 Й43 Э 4или бромируют М-бромсукцинимидом всреде растворителя при охлаждении вслучае получения соединений (.), гдеЙ" - броми/или окисляют перекисью водорода всреде растворителя и в присутствииуксусной кислоты соединения (1),где А - группа5 соединения (1),где А - группа )5(0)где щ = 1или 2,с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде или в виде соли,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Гетероциклические соединения.Под ред. Р. Эльдерфильда; М., "Мир",т,7, 1965 с. 399.