Способ получения производных пиримидона-4 или их кислотно аддитивных солей — SU 999971 (original) (raw)

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советсник Соцналнстнческмк Республик(31) 5740/78 у 22834/7 Еф 33)Неликобритаййя44259/78Опубликовано 230283 Ьоллетемь Ю 7 С 07 0 405/12 С 07 0 409/12 //А 61 К 31/505 Государстаеииый комитет СССР по делам изобретеиий и открытий(53) УДК 547.854.2/8,07(088,8) Дата опубликования описания 23.02.83 5ыРоберт Дядин Ання) 72) Авторобрет йф иностран нри Браун и (Великобрит Тома и фирманч Лаборатоитания),Иностранн Клайн знд Ф(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИВВОцНЫХ ПИРИМИцОНАИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АПДИТИВНЫХ СОЛЕЙ йс 1ним нл1-4 а омами углерода,умя алкиламими углерода;5-(1,3-бенэотиенил, хинолилурил,ивннх солей а оксопиридилдиоксолил),нафтил или слотно или ихпир имид нобщей формулыСН 28Й о где Ви или В, Я - нит с 1-4 а вэаимод сн све 1 Н,( ) где Вша СНа иламиномет л или пирР водород, димепиперидийометдинометил;кислород или В и е значения, целевогоя или кисли снятиемнием целевогде 0 и Х имеют указанн с последующим выделение продукта в виде основан а лотно-аддитивной соли, п 30 защитной группы и выдел Х а; В еэамещенный ещенный ок ирнднл или алкоксиг(61) Дополнительный к патентуИзобретение Относится к способу получения новых производных пиримидона, обладающих свойствами антагонистов гистамина Н и Нл .и которые могут найти применение в медицине.Известна реакция замещения алктиогруппы в производных пиримидонапод действием аминов с образованием соответствующих аминопроизводных (,11.1 рЦель изобретения - способ получения новых производных пиримидона, обладающих ценными Фармакологически ми свойствами.Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных пиримидонаобщей Формулы еет те же значения, что и Вимеющий защитнуюгруппу,оамино- или алктиогрупйаомами углерода, подвергаютйствию с амином общей Форму 99997120 Предлагаемый способ осуществляют в отсутствии растворителя при повышенной температуре (например, при 150 С) если- метилтиогруппа, илис.) в присутствии растворителя, такого как пиридин, при кипячении с обратным холодильником, Если 0 - нитроаминогруппа, то реакцию проводят в инертном растворителе, например этаноле, при кипячении с обратным холодильником,Производные пиримидонаобщей формулы (1), где О - нитроаминогруп. па, получают реакцией нитрогуанидина с соединением общей Формулы Б 1 О= С НС-СН 8 2 СООТГ40 где й - низший алкил или арил(низший)алкил в присутствии основания,Соединений общей фоРмУлы (1), 45где О - имеет отличные от водородазначения, обладают наиболее выражен. -ной активностью Н и Н антагонистовгистамина и имеют наиболее благоприятное соотношение этих активностей,Соединения формулыхорошо всасываются из кишечников при пероральном приеме.Степень активности соединенийопределяют, в частности, по ингибированию стимулированной гистаминомсекреции желудочного сока у собакперорального введения соединений,на изолированном предсердии морскойсвинки и кишечнике морской свинки.Соединения Формулы (1) в дозе менее 16 ммоль/кг тормозят стимулированную гистамином секрецию солянойкислоты желудочного сока у крыс,анестезированных внутривенный введением уретана. 65 го продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или в случае, когда в соединенииО - водород, а В не является фурилом или тиенилом, аминометилируют смесью формальдегида и диметиламина, или формальдегида и пиперидина, диметил ,(метилен)аммонийной солью или (бис-.диметиламино)метаном с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной "0 соли.Производные пиримидонанаходятся в таутомерном равновесии с производным пиримидона-б, и в меньшей степени находятся в таутомерии с соответ 45 ствующими окси-производными П р и м е р 1, а). 1, Натрий (1,15 г) растворяют в метаноле (50 мл) и к охлажденному раствору добавляют нитрогуанидин (4,7 г), Смесь кипятят 45 мин с обратным холодильником, добавляют этил-формил 3-(3-пиридил)пропионат (9,3 г) несколькими порциями, кипятят смесь с обратным холодильником н упаривают досуха. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Водную фазу доводят до РНдобавлением уксусной кислоты, и выделившееся в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают и высушивают, Получают 2-нитроамино-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т, пл. 214- 216 С, выход 38.2, Раствор 2-(5-диметиламинометил-фуоилметилтио) этиламина (2,25 г, 0,105 моль) и 2-нитроамино-(3-пиридилметил)-4-пиримидойа (2,47 г; 0,100 моль) в этаноле (12 мп) кипятят с обратным холодильником 22 ч и упаривают досуха. Остаток промывают водой, обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода и высушивают. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и 2-пропанола и из метанола. Получают 2-(2-(5-диметиламинометил-Фурилметилтио)этиламино 3-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид (2,61 г), т, пл. 205- б) 1, 2-Нитроамино-(З-пиридилме. тил)-4-пиримидон (12,36 г) добавляют к перемешиваемой смеси 2-(5-фу" рилметилтио)этиламина гидрохлорида (10,65 г) и этилата натрия (приготов. ленного.из 1,26 г натрия) в абсолютном этаноле (300 мл), смесь кипятят с обратным холодильником 44 ч и упариваютдосуха, Остаток растирают в порошок с водой и перекристаллизовывают из водного 2-пропанола. Получают 2-2-(2-фурилметилтио)-этиламино: 5-(З-пиридилметил)-4-пиримидон, т, пл. 136-139 С.2. Смесь данного пиримидона (1,71 г), диметиламина гидрохлорида (0.,51 г), Формалина (37 вес,Ъ, объем 0,5 мл) и уксусной кислоты (10 мл) нагревают при 100 С 20 мин, оставляют стоять при комнатной температуре на всю ночь и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и подщелачивают смесь. водным раствором . Угцекислого кальция. Твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывают, объединяют с остатжом, полученным выпариванием зтилацетатного экстракта водной Фазы, обрабатывают этаноль ным раствором хлористого водорода и кристаллизуют из метанола, Получают 2-12-(5-диметиламинометил- фурилметилтио)этиламино 1 -5-(3-пири999971 дилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т, пл. 218-220 С (разл.); Температура плавления смешанной. пробы с продуктом по примеру /а/ // не дает депрессии температуры плавления.П р и м е р 21, Раствор этил 2-формил-5-(1,3-бензодиоксолил пропионата (7,5 г) в метаноле (20 мл) добавляют к раствору метилата натрия в метаноле (получен из 0,689 г натрия и 50 мл метанола) и к этой сме си при перемешивании добавляют нитрогуанидин (3,12 г). Смесь кипятят с обратным холодильником 18 ч и упа" ривают досуха. Полученный остаток растворяют в воде (200 мл) и раствор 15 экстрагирувт хлороформом. Водную фа.зу подкисляют уксусной кислотой до рН = 5, отфильтровывают выделивше.еся в осадок белое твердое вещество. Получают 2-нитроамино-Г 5-(1,3-бензодиоксолил)метил-пиримидон (4,08 г), т. пл. 200-202 С, Образец, перекристаллизованный из водного раствора уксусной кислоты, имеет т, пл.201,5-202,5 С, 252. Смесь 2-(5-диметиламинометил-.2-Фурилметилтио)-этиламина (3,50 г, 0,016 моль); 2-нитроамино-,15-(1,3- бензодиоксолил)метил-пиримиЛ 1 эна (4,64 г; 0,016 моль)и абсолютного 30 этанола (25 мл) кипятят с обратным холодильником 24 ч и упаривают досуха, Остаток обрабатывают избытком 2 н. соляной. кислоты и смесь Фильтруют, Фильтрат обрабатывают раствором кислого углекислого натрия, что приводит к образованию смолистого вещества, которое отделяют. Это вещество промывают водой и обрабатывают избытком этанольного раствора хлористого водорода, затем упаривают 4 О досуха. Остаток трижды перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-2- (5-диметиламинометил-Фурилметилтио) этиламино-5-(1,3-бензодиоксолил) метил)-4-пиримидон гидрохлорид 45 (0,85 г), т, пл, 147-148 С. П р и м е р 3, 1. Смесь 6-метилпиридин-карбоксальдегида (51,57 г); малоновой кислоты (44,30 г), пиперидина .(б мл) и пиридина (300 мл) пе ремешивают при 1009 С 3 ч и оставляют до охлаждения, Смесь упаривают досуха, добавляют к остатку воду, отель. тровывают твердое вещество и перекристаллизовывают из смеси этанола и уксусной кислоты. Получают 3-(6- метил-пиридил)акриловую кислоту (41,25 г), т. пл 213,5-215,5 фС.2, Перемешиваемуюсмесь 3-(б-метил-пиридил) акриловой кислоты (50,70 г) 60 абсолютного этанола (350 мл и концентрированной серной кислоты (25 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч и упаривают этанолом (около 250 мл). Остаток выливают в смесь 65 льда с водным раствором аммиака иполученную смесь зкстрагируют эфиром.Эфирные экстракты промывают водойи упаривают до маслообразного продукта, кристаллизующегося при стоянии,Получают этил-(б-метил-пиридил)акрилат, т, пл, 36-37 фС.3. Этил 3-(6-метил-пиридил)акрилат (60,36 г) гидрируют в,этанолепри 35 С и давлении 355 кПа в присут.оствии палладия, нанесенного на активированный уголь, в качестве катализатора (10 1,0 г). Смесь фильтруюти Фильтрат упаривают, Получают этил3-(б-метил-пиридил)пропионат в виде масла,4. Этил 3-(б-метил-пиридил)про"пионат (57,79 г),и этилбормиат(23,71 г) добавляют в течение 2,.5 чк перемешиваемой смеси металлического натрия (6,88 г) и эфира (200 мл),охлаждаемой в бане (лед с солью).Смесь перемешивают 20 ч и эфир удаляют упариванием. К остатку добавляют тиокарбамид (22,76 г) и этанол(175 мл), затем смесь кипятят с обратным холодильником 7 ч и упаривают досуха. К остатку добавляют воду(200 мл) и смесь подкисляют уксуснойкислотой до рН = 8, твердое вещество отфильтровывают и перейристаллизо"вывают из смеси метанола и уксуснойкислоты. Получают 5-(б-метил-пиридилметил)-2-тиоурацил.(17,24 г),т. пл, 240-241 ф С.5. йодистый метил (13,79 г) добавляют к перемешиваемому раствору5-(б-метил-. пиридилметил)-2-тиоурацила (22,66 г) и гидрата окиси .натрия (8,0 г) в воде (250 мл) и смесь нагревают при 70 фС 1 ч, затем переме шивают при комнатной температуре всюночь. Добавляют уксусную кислоту дорН = 5 и смесь упаривают до объема; 50 мп. Твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают изсмеси этанола и уксусной кислоты.Получают 5-(б-метил-пиридилметил)2-метилтио-пиримюдон (10,16 г),т. пл, 197-197,5 фС. б, Смесь 2-(5-диметиламинометиа 2-фурилметилтио) зтиламина (1,30 г), 5-(б-метил-пиридилметил)-2-метилтио-пиримидона (1,41 г) и пиридина(10 мл) кипятят с обратным холодильником 46 ч и упаривают досуха. Остаток промывают горячей водой и масло обрабатывают избытком хлористого водорода в этаноле, затем упаривают досуха, Остаток перекристаллизовываютиз водного этинола, содеожащего хлористый водород, Получают 2-2-(5-диметиламинометил-Фурилметилтно)этиламино 3-5-(б-метил-пиридилметил)-4 пиримидон тригидрохлорид, т. пл. 210-214 С. Образец, повторно пере кристаллизованный из водного этанола, 999971(50 мл), перемешивают и выдерживаютв атмосфере азота при температурениже 10 дС в бане, заполненной льдомс солью. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают: 10еще 2 ч. Параформальдегид (4,2 г) добавляют порциями в течение 0,5 ч,причем в этот промежуток времени температуру поддерживают ниже 30 С.Смесь, перемешивают при: комнатной тем пературе еще 0,5 ч и выливают в водуВодную смесь экстрагируют эфиром иэкстракты упаривают досуха. К остатку добавляют раствор хлористого водорода в зтаноле, сухой эАир иотФильтровывают твердое .вещество, Получают 2- (диметиламинометил) -5- (оксиметил)тиофен гидрохлорид (9,33 г), Образец, перекристаллизованный из смесиэтилацетатаи 2-пропанола, имеет т.пл. 2534-137 оС2Раствор 2-(диметиламинометил)5-(оксиметил)тиофена гидрохлорида(8,0 г). в концентрированной солянойкислоте (50 мл) добавляют по каплям З 0к перемешиваемому раствору цистеамина гидрохлорида (4,37 г) в концентрированной соляной кислоте (50 мл),охлаждаемому в бане со льдом. Вовремя добавления температуру смесиподдерживают ниже 5 С. Смеси даютнагреться до комнатной температурыи после перемешивания в течение ночи. выливают в воду, Водную сцесь дово. дят до рН = 12 добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют этилацетатом (750 мл). Экстракт сушат и упаривают до получениямасла, которое растворяют в сухомэфире, Затем добавляют этанольныйраствор хлористого водорода и твердоя вещество отфильтровывают. Получают 2- (5-диметйламинометил-тиенилметилтио) этил амин: .дигидрохлорид(2,0 г) добавляют к раствору этилата натрия (приготовленного из0,304 г натрия) в этаноле (60 мл)и смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Охлажденную смесь Фильтруют, добавляют к фильтрату 2-нитроамино.-(3-пиридилметил)-4-пиримидон(1,63 г) и кипятят с обратным холодильником 40 ч, затем упаривают досуха. Остаток растирают с водой допорошкаобразного состояния и кристал.лизовывают из этилацетата. Получают2-2-(5-диметиламинометил-тиенилметилтио)этиламиноЭ-(3-пиридилме тил)-4-пиримидон (гчгроскопнчен), который обрабатывают бромистоводород. ной кислотой и кристаллизуют из метанола, получают тригидробромид, т. пл. 233-237 С.б) 1, Иистеамин гидрохлорид (9,95 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте (50 мл) и раствор охлаждают до 0 С.2-0 ксиметилтиофен (10 г) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору, который выдерживают при температуре ниже 5 фС. Смесь перй 4 ешивяют всю ночь при комнатной температуре, доводят до рН10 концентрированным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют этил. ацетатом, .Экстракты упаривают, остаток перегоняют при 158-164 С (760 мм рт. от). Получают 2-(3-тиенилметилтио)этиламин, который превращают в гидрохлорид, обработкой этанольным раствором хлористого водородаи эфиром, т, пл, 108-110 С.2. 2-(2-Тиенилметилтио)этиламин гидрохлорид (2 г) в этаноле (25 мл) добавляют к раствору этилата натрия (полученного из 0,218 г натрия) в этаноле и смесь перемешивают 0,5 ч. Лобавляют 2-нитроамино-(3-пиридилметил)-4-пиримидон (2,34 г) и смесь кипятят с обратным холодильником 40 ч, затем упаривают досуха. Пиридин (50 мл) добавляют к остатку и смесь кипятят с обратным холодильником 24 ч и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола с этилацетатом и дополнительно очищают на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетата р метанолом (5:1) и перекристаллизации из 2-пропанола. Получают 2-)2-(2-тиенилметилтио)этиламино 1-5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл. 145-148 С.3. Я"2-(2-Тиенилметилтио)этиламино )-,5-(3-пиридилметил)-4-пиримидон подвергают реакции с избытком диметил-(метилен)аммоний. йодида в диметилформамиде при комнатной температуре. Получают 2-2-(5-диметиламинометил-тиенилметилтио)этиламино")-5-(З-пиридилметил)-4-пиримидон.П р и м е р 5, 1, 3-Хлорпероксибензойную кислоту (10,35 г) добавляют к 2-нитроамино-б (3-пиридилметил)- 4-пиримидону (12,35 г) в уксусной кислоте (300 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 чпри 60 С 5 ч, затем дают остыть до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и очищают переосаждением из разбавленного раствора гидрата окиси натрия добавлением соляной кислоты, Получают 2-нитроамино-(3"пиридилметил)-4-пиримидон пирид-й-оксид, т. пл. 271 С (разл.),2. Смесь М-оксида (1,84 г) и 2- ),5- диметиламинометил)-2-Фурилметилтно этиламнна (2,14 г) нагревают на водяной бане, добавляют этанол н смесь кипятят с обратным холодильником ЗО ч, после чего упарнвают досуха, Остаток промывают водой н масло крнсталлизуют нз 2 пропанола.Получают 2-(,2-(5-днметнламинометнл-Фурнлметилтиб) этиламнно 3-5-(3-пнриднлметил)-4-пнримидон пирид-И-оксид, т. пл, 50-55 С,П р н м е р б. 1. Смесь этилФормната (111 г). и 2-бутанола (108 г) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензия гидрда натрия (50 вес. в масле; 72 г) в сухом диметокснэтане и смесь оставляют стоять на всю ночь. Добавляют зФнр, и твердое вещество (101 г) отФильтровывают, К этому твердому веществу добав 10 ляют цианоацетамид (6,5 г), пиперидинацетат, приготовленный добавлением 20 пнпернднна к уксусной кислоте (7 мп) с водой (18 мл) пока смесь не станет щелочной, и воду (400 мп), кипятят смесь с обратным холодильником 2 ч и оставляют остывать. Смесь подкисля. 25 ют уксусной кислотой н выделившееся в виде осадка твердое вещество перекрнсталлнзовывают из водного этанола. Получают З-циано,6-диметилоксипиридин (43 ю 5 г). ,302. Тщательно перемешнваемую смесь З-циано,6-диметнл-оксипирядина (42 г) и пятихлористого ФосФора (81 г) нагревают при 140-160 фС 2 ч. фосФорилхлорид отгоняют при умень щенном давлении и к.остатку добавляют ледяную воду (500 г). Смесь доводят до рН = 7 водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют эФиром. ЭФирные экстракты упаривают 40 до образования масла, которое кристаллизуют из смеси эФира с петролейным эФиром, т. кнп. 60-ЯООС. Получают 2-хлор"Э-цнано,б-диметнлпиридин (25,3 г), т. пл, 83-87 С. 453. Смесь 2-хлор-З-пиано,6-диметилпирдина (21,5 г), семикарбазида гидрохлорида (24,0 г), ацетата натрия (42,3 г), воды (225 мл) и метанола (475 мп),гидрируют под давлением 344 кПа при. 50 фС в присутствии скелетного ннкелевогО катализатора Ренея (5 г). Смесь добавляют к воде (750 мл) и Фильтруют. ОтФильтрованное твердое вещество суспендируют в воде (130 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту.(70 мп) н нагревают при 100 С 1 ч. Добавляют Формалин (40 вес., 120 мп.), нагревают смесь при 100 С 0,5 ч и оставляют остывать. Добавляют уксус-. 60 нокнслый натрий (95 г),и воду (250 мп), смесь зкстрагируют эфи- ром н экстракты промывают 5-ным водным раствором углекислого калия, затем упаривакт. Получают , 65 2-хлор,6"диметил"3-пнридинкарбоксальдегнд (13,24 гг 60)ф т. пл.69"70 фС.4. Смесь.2-хлор,б-днметил"3"пиридинкарбоксальдегида (16,85 г),малоновой кислоты (11,45 г), пипер- .дина (10 мл) н пиридийа (100 мл) кипятят с обратным холодильником 1 чи упаривают до масла. Это масло растворяют в растворе гндрата окиси натрия и экстрагируют хлороФормом(экстракты отбрасывают). Водную Фазу подкисляют соляной кислотой иэкстрагируют хлороФормом. Хзорофор.-менные экстракты промывают,вЬдой иупарнвают, Получают 3 (2 Моор.,6-.диметил-пиридил)акрилоВую кйсдоту(18,3 г, 87), т. пл. 156-158 фС,Эту кислоту. этериФиця в ее эФрдействием этанола и серной кислоти,получают этиловый эФир с т, пл. 85-,88 фС,5. Этил-(2 иор,6 дймвтил3-пиридил)акрилат (32,7 г) В эйаиоле (500 Мп) гидрируют при 25"30 фСн давлении 344 кПа с исцоаМоэа 3 йепалладия .иа активрованемугле(5 3 г) как каталзатора. СмЕеьотфильтровывают и Фильт 1 же утерзвй-:.ют до масла, которое раепреФВВВЮй:."между хлороФормом и 2 и. созМФМмислотОй. Водную Фазу ПОЭВЬЙЬЧМФЙОтводным раствором гидрата окиси нат-,рия, зистрагируют хлороФормбй и хло;,роФорменные экстракты упариаавт. Получают этил.-З-(Ь,б-диметил-З-паридил)пропиоиат (21,8 г, 88.):В .вида масйа.16, Взаимодействие этил-З-(5,6-д-. "метнл-пиридил)пропиоиата с этилфор.миатом и гидридои иатря в. среде. диметаксизтана при комнатной теипецСсу- .ре дает 3-(5,б-диметю-йирФЩ 3 д,2-Формилпропионат,.т. пл. 148-149 С,7. Ннтрогуавидйн (605 г)добав-ляют к раствору метилата йатрии (по-,.лученного из 1,45 г натря) цОУхомметаноле (65 мп) и смесЬ кцйжятс обратным холодильником 0,.75 ч. Добавляют 3 (56-диметил.Пиридвл)2-Формилщопиоиат (14,8 г) й смеськипятят с обратным холодильником40 ч, затем упаривают досуха. Добавляют воду .(40 мк) к остатку и смесьэкстрагируют хлороФормом (экстрактМ .отбрасывают), Водную Фазу доводятдо рН = б соляной кислотой ,вщриившееся твердое вещество отФльтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси диметилФорма"ида с этаодом. Получают 5(5,б-диметил-Э-пиридвреетл)2-нитроамино-пиримидон, т. ,л.212-213 фС.8. Смесь 2-(5-диметилаиииометил 2-Фурнлметилтиоэтиламина (1,39 г),5-(5,б-диметил-Э-пиридилметил)-2 нитроамино-пиримидоне (1,51 г)этанола (25 мл) кипятят с обратным10 холодильником 48 ч и упаривают досуха, Остаток растирают до порошкообразного состояния с водой, воду отбрасывают, обрабатывают этанольнымраствором хлористого водорода и трижды перекристаллизовывают из смесиметанола с этанолом. Получают 2-(-2(5-диметиламинометил-Аурилметилтио)этиламино 3-5-(5,б-диметил-З-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл, 221-224 ОС.П р и м е р 7. 1. 2-Хлор-цианопиридин (115,53 г) в смеси метанолас диоксаном (1:1,850 мп) добавляютк раствору метилата натрия.(приготовленного из 20,8 г натрия) в метаноле (285 мп) и смесь кипятят с обрат.ным холодильником 2,5 ч, затем оставляют остывать. Смесь Фильтруют,уменьшают объем Фильтрата упариванием до 200 мл и добавляют воду 20(370 мл) гидрируют под давлением344 кПа с использованием скелетногоникелевого катализатора Ренея (1,0 г).Смесь упаривают до объема 450 мп,добавляют воду (900 мл) и оставляютстоять смесь при ООС на всю ночь.Смесь фичьтруют, твердое вещество35промывают водой и растворяют в 10 ной соляной кислоте (950 мл). Добавляют формалин (Зб вес., 420 мл),смесь кипятят 30 мин, оставляют остывать и добавляют к раст 9 эру уксуснокислого натрия (280 г) в воде . 40(840 мп). Смесь экстрагируют эфиром(Зх 500 мл) и объединенные экстрактыпоследовательно промывают воднымраствором углекислого калия и водой,высушивают и упаривают, Получают 452-метоксипиридин-карбоксальдегид(20,53 г, 35), т. пл. 33-35 О С. Образец, перекристаллиэованный из петролейного эфира, имеет т. пл. 33 ЗбфС. 503. Конденсация 2-метоксипиридин 4-карбоксальдегида с малоновой кис,лотой и последующие этерификация,гидрирование, аналогично примеру3/1/-// и формилирование продукта этилформиатом и гидридом натриядает этил-формил-З-(2-метокси-.4 пиридил)пропионат в виде масла.Обработка этого масла нитрогуанидином и метилатом натрия согласно методике, укаэанной в примере б /Ч(1/,приводит к 2-нитроамино-(2-метокси-йиридилметил)-4-пиримидону с59-ным выходом, Ф, пл. 194-195,5 фС(из водного раствора уксусной кислоты). 65 4, Смесь 2-(5-диметиламинометил 2-Фурилметилтио)этиламина (2,50 г),2-нитроамино-(2-метокси-пиридил.метил)-4-пиримидона (2,77 г) и этанола (15 мл) кипятят с обратным хо-,лодильником 19 ч, затем упаривают,Остаток растирают до порошкообразного состояния с горячей водоем, чтодает 2-(,2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино 1-5-(2-метокси-пиридилметил)-4-пиримидон.Смесь этого пиоимидона (3,04 г),2, ы. раствора хлористого водородав этаноле (20 мл) и этанола (80 мл)кипятят с обратным холодильником48 ч и упаривают досухаОстатокперекристаллизовывают из смеси метанола с этанолом. Получают 2-(-(5 диметиламинометил-Фурилметилтио)этиламино 1-5-(2-окси-пиридилметил)4-пиримидон тригидрохлорид, т. пл,181-185 оС.,П р и м е р 8, 1. Этил-(б-метил-пиридил)пропионат формилируютэтилформиатом и гидридом натрия всрЕде 1,2-диметоксиэтана. Получаютэтил-формил-(б-метил-пиридил)пропионат, т, пл, 142-144 ОС.2. Раствор этил-Формил-(б-метил-пиридил)пропионата (1,55 г)в метаноле (20 мл) добавляют к раствору метилата натрия (из 0,161 гнатрия) в метаноле (20 мл) . Высушенный нитрогуанидин (0,729 г) добавляют в течение 5 мин, перемешиваютсмесь, кипятят с обратным холодильником всю ночь и упаривают досуха.Остаток растворяют в воде (50 мл)и раствор экстрагируют хлороФормом(2 х 25 мл, экстракты отбрасывают),затем подкисляют до рНуксуснойкислотой, Выделившееся в осадоктвердое вещество отфильтровываюти перФристаллизовываютиз смеси метанола с уксусной кислотой, Получают2-нитроамино-(б-метил-пиридилметил)-4-пиримидон (0,5 г), т, пл,215-216 С. 3. Раствор 2-нитроамино-(б-метил-пиридилметил)-4-пиримидона (0,52 г) и 2-(5-диметиламинометил-Фурилметилтио)этиламина (0,43 г) в пиридине (20 мл) кипятят с обратным холодильником 20 ч и упаривают досуха. Оставшееся масло растворяют в горячем пропаноле и раствор подкисляют этанольным раствором хлористого водорода. Твердое вещество, которое выкристаллизовывается при охлаждении, отфильтровывают, Получают 2-2-(5-диметиламинометил- Фурилметилтио)этиламино )-5-(б-метил-пиридилметил)-4-пиримидон тригилрохлорид (0,84 г), т, пл. 232-237 С, Образец, перекристаллизованный из этанола, содержащего хлористый водород, имеет т, пл. 236-240 С,Н р и м е р 9, Аналогично примеру 3 взаимодействие 2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино с 2.-метилтио-(З-хинолилметил) -4-пиримидоном и с -метилтио-(2 тиенилметил)4-пиримидоном дает соответственно 2- 2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино )-5(3-хинолилметил)-4-пиримидон тригидрохлорид, т, пл, 228-230 С и 2-2(5-диметиламинометил-Фурилметилтио)этиламино)-5-(2-тиенилметил)-4 пиримидон дигидрохлорид, т. пл.154 фс (разлом,).П р и м е р 10. Аналогично примеру 1(а) взаимодействием 2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этил.амина сфа) 2-нитроамино-(1-найтилметил)4-пиримидоном;б) 2-нитроамино-(2-нафтилметил)4-пиримидоном;в)2-нитроамино-(2-фурилметил)-4 пиримидоном;г) 2-нитроамино-(б-метокси-пиридилметил)-4-пиримидоном получают:а) 2-),2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино 1-5-(1-нафтилметил)-4-пиримидон дигидрохлорид,т. пл, 190-1920 С;б) 2-( 2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино-(2-нафтилметил)-4-пиримидон дигидрохлорид,т. пл16 9-1720 С;в) 2-2-(5-диметиламинометил)-2-фурилметилтио)этиламино)-5-(2-Фурилметил)-4-пиримидон дигидрохлорид,т, пл. 187-189 С;г) 2-(2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино 1 -5-(б-метоксипирйдилметил)-4-пиримидон (основание), т. пл. 110-113,5 С,П р и м е р 11. При взаимодействии 2-(2-фурилметилтио)этиламинас 2-нитроамино-(б-метил-пиридилметил)-4-пиримидоном при кипячениис обратным холодильником в пиридинеполучают 1-)2-(2-фурилметилтио)этиламино 1-5-(б-метил-Зпиридилметил)4-пиримидон (основание), т. пл. 166.1680 С П р и м е р 12. Реакция 2-(5- диметиламинометил-тиенилметилтио) этиламина и 2-(5-пиперидинометил- фурилметилтио)этиламина с 2-нитроамино-(6-метил-пиридилметил)-4 пиримидоном при кипячении с обратнымхолодильником дает соответственно 2-(,2-(5-диметиламинометил-тиенилметилтио)этиламино")-5-(б-метил- пиридилметил)-4-пиримидон, т. пл.147-9 С (основание) и 2-(2-(5-пиперилинометил-фурилметилтио)зтилами ноЗ-(6-метил-З-пиридилметил)-4-. пиримидон, т, пл. 135,5-136,5 дС (основание). П р и м е р 13, Прибавляют покаплям (бис-диметиламино)метан(68,4 г) в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 2-(2-(2-Аурилметилтио)этиламино )-5-(б-метил"пиридилметил)-4-пиримидона (38,9 г)в 975 мл и перемешивают смесь 7 чпри комнатной температуре. Смесь на- гревают до 50 фС и прибавляют несколькими порциями в течение 7 ч.10 52,58 г (бис-диметиламино)метана.Смесь упаривают при 50 С, К остаткуприбавляют 194 мл воды, устанавливают.рН смеси 9-10 водным растворомкарбоната натрия и экстрагируют этил 15 ацетатом, Этилацетатные экстрактыупаривают досуха. К остатку прибавляют этанольный; раствор хлористоговодорода и полученное твердое вещест"во перекристаллизовывают из смесиэтанола 2-пропанола, получают 2-2(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламино )-5-(б-метил-пиридилметил)-4-пиримидон трихлоргидрат.Этот продукт перекристаллизовывают 25 из метанола-эфира, получают 37 г(65) продукта с тпл, 225-80 С.П р и м е р 14. б, Смесь 2-нитроамино-(6-метокси-пиридилметил)4-пиримидон (1,80 г, 6,5 ммоль)2-(5-диметиламинометил-фурилметилтио)этиламина (1,61 г; 6,5 ммоль)и зтанола (10 мл) кипятят с обратнымхолодильником 42 ч и упаривают досу.ха. Остаток промывают горячей водой, 35перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 2-12-(5-диметиламинометил-фурйлметилтио)этиламино(б-метокси-пиридилметил)-4-пиримидон (0,89 г), т. Йл, 106-107 С. Об-разец, перекристаллизованный из 2- 40 пропанола, имеет т, пл. 110-113,5 С.7. Смесь 2-(2-(5-диметиламинометил-Фурилметилтио)этиламино)-5"(6-метокси-ниридилметил)-4-пирими дона (0,81 г) и раствора хлористоговодорода в этиловом спирте(2 н.26 мл).кипятят с обратным холодильником 25 ч и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанолаи смеси этанола с метанолом, получают 2-2-(5-диметиламинометил"фурилметилтио)этиламино 1-5-(б-окси-пиридилметил)-4-пиримидон тригидрохльрид (0,68 г; 69), т, пл. 174-177,5 С.П р и м е р 15. Раствор 2-(5-ди метиламинометил-тиенилметилтио)этиламина (2,76 г," 12 ммоль) и 2-нитроамино-(2-метокси-пиридилметил)- 4-пиримидона (2,77 г) 10 ммоль) в этаноле (15 мл) кипятят с обратным холо дильником 19 ч и упаривают досуха.Добавляют пиридин (15 мл), смесь кипятят с обратным холодильником 4 чупаривают досуха, и остаток прояювают водой, получают 2-(5-диметиламинов у метил-тиенилметилтио)зтиламино999971(2-метокси-пиридилметил)-4-пиримидон (3,95 г) в виде смолистого вещества, его кипятят с обратным холо- .дильником в течение 27 ч в растворехлористого водорода в этаноле (1,5 н;75 мл), Смесь упаривавт досуха и остаток дважды перекристаллизовываютиз диметилового эФира, получают 2-(5 диметиламинометил-тиенилметилтио)этиламино-(2-окси-пиридилметил) -4-пиримидон (3,08 гф 63), т, пл. 10147-150 оГ,П р и м е р 16, Смесь 2-(2-(2 Фурилметилтио)зтиламино 3-5-(6-метил 3-пиридилметил)-4-пиримидона (3,0 г),пирролидина (1,79 г), формалина 5(10 мл) кипятят на водяной бане2,5 ч, разбавляют водой, доводят дорН-9 бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом.,Органические щэкстракты упаривают досуха и перекристаллизовчвают из этилацетата, получают 2-(2-(5-пиррилидинометил-Аурилметилтио)зтиламино (-5-(6-метил 3-пиридилметил)-4-пиримидон (1,64 г) цт, пл. 114-1160 С.р и м е р 17. 1. Зтил-(2-пиридил)пропионат подвергают взаимодействию с этилАормиатом и раствором гидрида натрия в гр 2-диметоксиэтане/ 30получают этил-кормил-(2-пиридил)пропионат. Зто вещество подвергаютвзаимодействию с нитрогуанидином ираствором метилата натрия в метаноле,получают 2-нитроамино-(2-пиридил 35метил)-4-пиримидон, т, пл, 207,5218 С (разл. ) .2, Смесь 2-(5-диметиламинометил 2-Фурилметилтио)зтиламина (2,17 г),2-нитроамино-(2-пиридилйетил)-4-.пиримидона (1,50 г) и сухого пиридина (15 мл) кипятят с обратным холодильником 20 ч и упаривают досуха.Остаток промывают водой, получают.сырой 2- 2-(5-диметиламинометилФурилметилтио)этиламино"-.5-(2-пиридилметил)-4-пиримидон, который обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают, получают тригидрохлорид (1,81 г)с т, пл. 207-210 С (из 2-пропанола), 50П р и м е р 18. Смесь 2-(5-диметиламинометил-Фурилметилтио)этиламина (1,71 г), 5-(4-пиридилметилметилтио)-4-пиримидона (1,5 г) ипиридина кипятят с обратнйм холодиль-ником 24 ч, упаривают досуха, остаток промывают водой, получают сырой2-),2-(5-диметиламинометил-Аурил-,метилтио)этиламино-(4-пиридилметил)-4-пиримидон, Зто вещество обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают из 2-пропанола и метанола и изэтанола и метанола, получают тригидрохлорид (1,29 г), т. пл, 194,7 С, 65 формула изобретенияСпособ получения производных пиримидонаобщей ФормулыСН ВУ СН 2 СН 2 СН 2 ИНгде О - водород, диметиламинометил,пиперидинометил, или пирролидинометил;Х - кислород или сера;В - незамещенный пиридил илизамещенный окси-, алкоксигруппой с 1-4 атомами угле рода, одним или двумя алкилами с 1-4 атомами углерода;й - оксипиридил, 5-(3-бензодиоксолил), тиенил, хинолил, наФтил или Фурилили их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что пиримидон- общей Формулы1где Вимеет те же значения, что и В или В, имеющий защитную группу; О, - нитроамино- или алктиогруппа с 1-4 атомами углерода, подвергают взаимодействию с амином общей Формулы3 СЯ 2 ЗСН 2 СН 2 ИИ 2где О и Х имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивнэй соли, или снятием защитной группы и выделением целевого продукта .в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или в случае, когда в соединенииО - водород, а В не является Фурилом или тиенилом, аминометилируют смесью Формальдегида и диметиламина, или Формальдегида и пиперидина, диметил (метилен)аммонийной солью или (бисдиметиламино)метаном с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.Приоритет по признакам:13.02.78 при О - диметиламинометил или пиперидинометил, Х - кислород В - незамещенный пиридил или замещенный оксигруппрй, одним или двумя алкилами с 1-4 атомами углеро. да,- оксипиридил, 5-(1,3-бензою ю ю е е в ю е а а е ю в ае ю е аю еЗаказ 1185/80 . Тираж 416 ПодписноеВИИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5а аю т ае ю аю ю е ю ю а ю ю ю аю ю т т тфилиал ППП ".Патентф, г. УжГород, ул. Проектная, 4 диоксолил), тиенил, нафтил, фурил, или В - имеющий защитную группу ф Ю - алктиогруппа с 1 ю 4 атомами углерода.25.05.78 при 0 - нитроаминогруппа.13.11.78 при Х - сера, аминометич лированиЬ соединения 1, где 0 - во дород, а В имеет значения, отличныеот фурнл и тиенил.12.02.79 при 0 -. водород 1 В- хинолил,Источники информации,5 принятые во внимание при экспертизе1. Патент Франции В 2336935кл. А 61 К 31/505, опубпик. 1977.

Смотреть

Способ получения производных пиримидона-4 или их кислотно аддитивных солей