Xtandi (enzalutamid) – et eksempel på vurdering av farmakokinetiske interaksjoner - RELIS (original) (raw)

Skip to content

Xtandi (enzalutamid) – et eksempel på vurdering av farmakokinetiske interaksjoner

Ved spørsmål om farmakokinetiske interaksjoner er interaksjonsdatabaser nyttige verktøy, men man bør også bruke kunnskap om metabolismeveier for å gjøre en god vurdering.

Prostatakreft er den vanligste kreftformen blant menn i Norge, med en årlig insidens på cirka 5000 (1). Mange fastleger vil derfor møte pasienter som får antiandrogen behandling i form av androgenreseptorantagonister. RELIS får ofte spørsmål om mulige interaksjoner med antiandrogenet enzalutamid (Xtandi) når dette kombineres med andre legemidler. Vi gir her en innføring i hvordan man kan vurdere interaksjoner mellom legemidler generelt, og bruker Xtandi som eksempel på et legemiddel med høyt interaksjonspotensial.

Generelt om farmakokinetiske interaksjoner
Et legemiddel som interagerer farmakokinetisk med et annet, vil påvirke farmakokinetikken til ett eller begge legemidlene ved samtidig bruk. Det vil si at enten absorpsjonen, distribusjonen, metaboliseringen eller eliminasjonen av ett eller begge virkestoffer endres. Sluttresultatet er en endring av den tilhørende serumkonsentrasjonen (2). Denne endringen kan, men må ikke nødvendigvis, være av klinisk betydning.

For de fleste er nok hovedfokuset for mulige interaksjoner på de legemiddelmetaboliserende enzymene i cytokrom P450 (CYP)-systemet eller i uridindifosfatglukuronosyltransferasene (UGT)-systemet. Disse vil påvirke metabolismen av legemidlet. Det er ikke uvanlig at også efflukspumper/transportpumper som P-glykoprotein (permeabilitets-glykoprotein, P-gp) kan enten induseres eller hemmes (3). Dette vil i tilfelle påvirke absorpsjonen, i og med at slike transportproteiner bestemmer hvor mye legemiddel som «kastes ut» igjen og dermed ikke absorberes i systemsirkulasjonen.

Hemming eller induksjon av legemiddelmetaboliserende enzymer
Et CYP- eller UGT-enzym kan bli indusert eller hemmet av et legemiddel, og det gir henholdsvis økt eller redusert enzymaktivitet sammenliknet med utgangpunktet. Det finnes sterke, moderate og svake både hemmere og induktorer (4).

En sterk induktor gir en ≥ 80 % reduksjon i eksponering av det legemidlet som påvirkes, mens en moderat induktor gir 50-80 % reduksjon i eksponering. En sterk hemmer gir en ≥ 5-ganger økning i eksponering, mens en moderat hemmer gir en 2-5 ganger økning i eksponering (4).

Resultatet av en induksjon eller hemming av et metaboliserende enzym avhenger av om det aktuelle legemidlet som induseres eller hemmes har aktiv modersubstans eller er et prodrug.

Prodrugs, aktiv modersubstans og aktiv metabolitt (5)
Noen legemidler er såkalte prodrugs, det vil si at modersubstansen er farmakologisk inaktiv og må omdannes til aktiv form i kroppen for å gi effekt. En slik aktivering skjer ofte ved hjelp av ulike CYP-enzymer. De fleste legemidler har imidlertid aktiv modersubstans og inaktiveres når de metaboliseres. Som en mellomting mellom disse kategoriene finnes legemidler der metabolitten også kan være mer eller mindre farmakologisk aktiv.

Ved inntak av legemidler som er prodrugs, vil pasienter med forventet manglende aktivitet av det aktiverende CYP-enzymet ikke få omdannet modersubstansen til aktiv metabolitt. Vi forventer da en klinisk terapisvikt. Har man derimot økt enzymaktivitet utover det normale, kan man danne mer aktiv metabolitt enn doseringsanbefalingen tar høyde for. Det kan arte seg klinisk som en overdosering.

Det motsatte vil gjelde for legemidler som har aktiv modersubstans. Pasienter som har manglende metaboliserende enzym vil kunne få symptomer som ved overdosering og økt bivirkningsforekomst fordi metaboliseringen, og dermed inaktiveringen, ikke foregår som forventet.

For legemidler som har aktiv modersubstans og aktiv metabolitt, vil likevekten mellom de to forskyves hvis enzymet har økt eller redusert aktivitet. Dette gir en tilnærmet lik totalkonsentrasjon og vil for mange legemidler da være av mindre betydning.

Kan legemidler likevel kombineres?
I hvilken grad legemidler som interagerer farmakokinetisk likevel kan kombineres, avhenger blant annet av om legemidlet har alternative metabolismeveier, for eksempel om det er flere enzymer involvert i metabolismen og som eventuelt kan kompensere for at ett av disse hemmes av et annet legemiddel. En annen viktig faktor er legemidlets terapeutiske bredde, og sykdommens og pasientens sårbarhet og toleranse for bivirkninger og redusert behandlingseffekt. Dette vil variere mellom grunntilstander, legemidler og pasienter. Behandler må derfor gjøre en individuell helhetsvurdering. For noen legemiddelkombinasjoner er imidlertid risikoen så høy at disse kan frarådes på generell basis.

Serumkonsenstrasjonsmålinger som mål på eksponering
For mange legemidler er det etablert en analysemetode av serumkonsentrasjonen, og dette anbefales ofte som en mer objektiv måte å monitorere effekten av en mulig legemiddelinteraksjon in vivo på. Slik kan man måle hvordan enkeltindividers farmakokinetikk reagerer på en legemiddelkombinasjon i praksis. Nettsiden Farmakologiportalen inneholder en oversikt over hvilke legemiddelanalyser som tilbys ved de ulike norske laboratoriene (6). En artikkel publisert i Utposten i 2023 gir god bakgrunnskunnskap for å tolke prøvesvaret man får (7).

Det er dessverre ikke etablert noen metode for serumkonsentrasjonsmåling av enzalutamid (6).

Ulike interaksjonsdatabaser – ulike svar
Det finnes en rekke interaksjonsdatabaser som er fritt tilgjengelige. RELIS har skrevet en tidligere artikkel i Utposten om nettressurser som kan være nyttige å kjenne til (8). Vi anbefaler å bruke flere, da databasene både kan ha en ulik profil, men også basere seg på et variabelt datamateriale. Dette kan resultere i forskjellige sluttvurderinger av samme legemiddelkombinasjon. Ulike databaser utfyller altså hverandre, hvilket er nyttig i klinisk praksis. Å sette seg inn i den innledende informasjon for de databasene man bruker mest, og slik bli kjent med deres profil, er en god investering.

Preparatomtalene (SPC) til legemidlene inneholder ofte informasjon om forhold å være oppmerksomme på ved kombinasjon av legemidler. Vi anbefaler at forskrivende leger også bruker disse som hjelpemiddel i tillegg til interaksjonsdatabasene, særlig interaksjonsavsnittet og avsnittet om farmakokinetikk. Preparatomtalene finner man som lenke i Felleskatalogen for hvert legemiddel.

Til slutt må man som sagt gjøre en individuell vurdering av opplysningene i databasene.

Enzalutamids påvirkning på andre legemidler
Enzalutamid har et høyt interaksjonspotensial fordi den både hemmer og induserer en rekke legemiddelmetaboliserende enzymer. I tillegg metaboliseres den selv av CYP-enzymer, det vil si at den er et såkalt CYP-substrat (9). Enzalutamid kan altså i høy grad både påvirke og selv påvirkes i kombinasjon med andre legemidler. For noen enzymer er dette godt etablert, men for andre reaksjoner får man inntrykk av at det tas i bruk noe ekstrapolert informasjon.

Enzalutamid er en kjent sterk induktor av CYP3A4 og en moderat induktor av CYP2C9 og CYP2C19 (4,9).

Svært mange legemidler metaboliseres via CYP3A4 (10), så dette gir i seg selv et stort interaksjonspotensial for enzalutamid. Når induksjonen i tillegg gir en betydelig reduksjon i eksponering (se over), må man regne med at den er av klinisk betydning for legemidler som har CYP3A4 som sin hovedmetabolismevei.

For legemidler som metaboliseres via CYP2C9 og CYP2C19 kan det være mer variasjon i hvor betydningsfull induksjonen er for den totale serumkonsentrasjonen og dermed eksponeringen. I tillegg kan henholdsvis CYP2C9 og CYP2C19 være delaktige, men ikke hovedansvarlige for metabolismen til de legemidlene som eventuelt skal kombineres med enzalutamid. Dette vil også være av betydning for om legemidlene likevel kan kombineres.

I preparatomtalen til Xtandi nevnes det spesielt under «forsiktighetsregler» at samtidig bruk av warfarin- og kumarin-liknende antikoagulantia bør unngås, og hvis enzalutamid kombineres med en antikoagulant som metaboliseres via CYP2C9 (som warfarin eller acenokumarol) bør INR overvåkes spesielt nøye (9).

Det er ifølge preparatomtalen mulig at UGT1A1 ble indusert i in vivo-studier (9), men dette finner vi ikke nevnt i andre legemiddelmonografier (11-14).

For å komplisere induksjonen ytterligere, tyder in vitro-data også på at enzalutamid hemmer P-gp (9,11,13). Legemidler som er P-gpsubstrater forventes derfor å få en økt absorpsjon, og dette kan også være av klinisk betydning.

Andre legemidlers påvirkning på enzalutamid (9)
Enzalutamid metaboliseres hovedsakelig via CYP2C8, med noe bidrag fra CYP3A4. Kombinasjon med sterke CYP2C8-hemmere er testet. Konklusjonen er at dette bør unngås, eventuelt må enzalutamiddosen reduseres, preparatomtalen sier til 80 mg daglig.

Preparatomtalen sier også at hemmere av CYP3A4, samt induktorer av både CYP3A4 og CYP2C8 kan kombineres med enzalutamid uten at enzalutamiddosen må endres.

RELIS gir produsentuavhengig legemiddelinformasjon til helsepersonell
Mange leger vil synes det er en spennende utfordring å vurdere interaksjoner og tolke tilgjengelig legemiddelinformasjon. For de anledningene leger ønsker å diskutere legemiddelkombinasjoner, kan RELIS (regionalt legemiddelinformasjonssenter) bistå med dette.

Referanser

  1. Folkehelseinstituttet. Nøkkeltall for kreft. Prostatakreft. (Sist endret: 16. juni 2025).
  2. Norsk legemiddelhåndbok. G6 Interaksjoner. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 7. april 2025).
  3. Molden E. P-glykoprotein – en pumpe av betydning for legemiddelrespons. Tidsskr Nor Lægeforen nr. 22, 2004; 124: 2921–3.
  4. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. https://drug-interactions.medicine.iu.edu/ (Søk: 4. juli 2025).
  5. Flatebø EME, Dahle KMH. CYP2D6-polymorfismer og valg av smertestillende legemidler. www.relis.no (Publisert: 5. september 2023).
  6. Farmakologiportalen. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. Farmakologiportalen https://www.farmakologiportalen.no.
  7. Michalsen VL. Serumkonsentrasjon av legemidler – hva betyr prøvesvaret? Utposten 2023; 4: 32–3.
  8. Westergren T, Eek AK. Hjelp til selvhjelp – tips om legemiddelinformasjon. Utposten 2023, 3
  9. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Xtandi. https://www.legemiddelsok.no/ (Søk: 4. juli 2025).
  10. Spigset O, Molden E. Cytokrom P-450 3A4 – kroppens viktigste arena for legemiddelinteraksjoner. TidsskrNor Legeforen nr. 24, 2008; 128: 2832–5.
  11. Clinical Pharmacology database. Enzalutamide pharmacokinetics. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 31. juli 2025).
  12. Lexidrug in UpToDate. Enzalutamide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 8. juli 2025).
  13. Snow EK, editor. Enzalutamide. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 8. juli 2025).
  14. Micromedex® 2.0 (online). Enzalutamide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 30. juni 2025).

Publisert i

Utredningen er utarbeidet på grunnlag av tilgjengelig litteratur og ressurser på publiseringstidspunktet. Innholdet i utredningen oppdateres ikke etter publisering. Helsepersonell er selv ansvarlig for bruk av utredningens innhold i rådgivning eller pasientbehandling. Aktører som benytter våre data til generativ kunstig intelligens står selv ansvarlig for hvordan innholdet blir brukt.

Page load link