Immunisation par les chimiothérapies anticancéreuses : le point en 2012 (original) (raw)
2012, Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine
Le mécanisme d'action supposé de la plupart des traitements anticancéreux résulte d'une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Dans un numéro de 2008 du Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, nous proposions une théorie alternative ou complémentaire fondée sur nos résultats expérimentaux selon laquelle le système immunitaire contribuerait à l'efficacité de certaines chimiothérapies et radiothérapie antitumorales. Notre travail a montré certains des mécanismes moléculaires de l'immunogénicité de la mort cellulaire induite par les agents thérapeutiques classiques. Ainsi, les signaux échangés entre la tumeur mourante et le système immunitaire conduiraient-ils à l'activation des lymphocytes T par les cellules dendritiques (CD). Nous avons décrypté l'importance du stress du réticulum endoplasmique qui permet la relocalisation de la calréticuline à la membrane plasmique de la cellule tumorale, contribuant ainsi à la phagocytose des corps apoptotiques par les CD. Nous rapportons ici qu'un second stress prémortem, l'autophagie, doit être déclenché pour permettre l'émission de l'ATP dans le milieu extracellulaire, générateur du recrutement des cellules présentatrices d'antigènes et de l'activation de l'inflammasome des CD pour la sécrétion d'IL-1 et la polarisation des lymphocytes T effecteurs. L'architecture de la tumeur se modifie après chimiothérapie efficace, permettant l'accumulation intratumorale séquentielle d'acteurs de l'immunité innée et acquise qui agiront de concert pour l'élimination des cellules tumorales. Ces résultats permettent de générer de nouveaux facteurs prédictifs de réponse aux anthracyclines et de nouvelles stratégies d'immunochimiothérapie. SUMMARY Most of the anticancer agents of the oncological armamentarium supposingly mediate their efficacy through a direct killing (apoptotic and necrotic) activity on tumor, stromal and endothelial cells. In one of the 2008 issues of The Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, we described an alternative or complementary theory whereby the immune system participates to the antitumor effects mediated by some of the chemo-or radio-therapy regimen by promoting an immunogenic cell death pathway. We unraveled the critical importance of two pre-mortem stresses that will condition the immunogenicity of dying tumor cells. First, an ER stress response culminating in calreticuline exposure at the tumor cell surface is mandatory for the uptake and efficient phagocytosis of apoptotic bodies by dendritic cells. Secondly, most of the components of the autophagy machinery are involved in the release of ATP by dying tumors. ATP secretion is crucial for the recruitment of inflammatory phagocytes and antigen presenting cells, as well as for triggering the inflamasome plateforme that causes IL-1 release and CD8 + T cell polarization. Therefore, the architecture of the tumor microenvironemnt will change post-chemotherapy, favoring the sequential accumulation of a series of innate and cognate effectors that will act in a coordinated fashion to promote tumor eradication. These findings will allow to define immune predictors of response to conventional anticancer treatments and to design innovative combinatorial immunochemotherapy regimen.
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