Novel approaches in the development of new analgesics (original) (raw)

1990, Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology

A recently developed series of highly selective and systemically active g-agonists such as Tyr-X~Gly-Pfie~Letl~Thr(OtBu), with X = D.Ser (OtBu) in BUBU and X = D.Cys(StBu) in BUBUC~ and complete ifihibitors of enkeptmlin metabolism (Kelatorphan, RB 38 A, PC 12) have enabled the major role played by/z-opioid receptors in supraspinal analgesia to be demonstrated• This is in agreement With the~results of in vivo ~t-receptor.~occupancy measured by taking into account the cross-reactivity of the ~-lig~md~. for ~,-sites,.In contrast(# and 3 binding sites seem to act independently to control pain at th~ spinal level. S~rong.anai'gesic effects, especially in arthritic rats, can also be obtained by complete protection of toni-cally~or tplra~gmall~¢ released endogenous enkephalins with mixed inhibitors such as RB38A. Chronic icv • ¢ , administration of tll~t agomst,DAGO, led to a severe naloxone precipitated withdrawal syndrome whilst a weak dependence was seen with the g agonist, DSTBULET or with RB 38 A. Moi-eo~vev;rmi~d.,inhibi'tors did not induce any significant respiratory depression• All these data emphasize the iriterest ink'de-vel6pping~--agonis,l~s,and mixed inhibitors with appropriate biovailability for clinical evaldati0m analgesics / pain R~suml~-'---D~veloppement r~cent d'une nouvelle s~rie d'agonistes opioides, ,Le ddveloppement r~cent d'une nouvellb s~rie d'agonistes opioi'des ~ hautement sdlectifs et actifs par voie ayst~mique te'ts tlue Tyr-X-Gly-Phe-Leu= Thr(OtB~):avec X = D. Ser(OtBu) B UB U et x = D. Cys(StBu) B UBUC,/ainsi que d " une nou velle. sd/ie d'fiihibiteurs complets du mdtabolisme des enkdphdines (k~latorphan, RB 38A., PC 12) a permis de'dd}nontrer l'implication majoritaire des rdcepteurs tz clans l'analgdsie supraspinale. Ceci est e~ ae¢ord avec les expdriences,in vivo d'occupation des sites tz, lorsque l'on prend en compte la:rdaetivit~ eroisde des,ligands~ pou~les sites ~z. Inversement les sites de liaison tt et ~ semblek~t modulds ind~pendamment lg contr~le'de;douleur au niveau spinal. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs tel tlRe le RB 384, qui protbgent compldtement~:les enkdphtffines endog~nes libdrdes de fa~on tonique,et'plrasique de la ddgradation enzymatique, conduit d des eff~ts analgdsiques intenses, en particulier chez le rat arthitique.: Une administration chronique~par voie icy de DAGO, un agoniste ~z sdlectif,-suivie;d'une administrationde naldxone; induit un sysdrome de, manctu, e sdvbre, analogue d celui induit par la morphine, alors qu'un effet de ddpendclnce fait~esrob,~ervd avec le DSTBULET ou le RB 38A. Par ailleurs, les inhibiteurs mixtes n'induisent pfts de ddpression respiratoire. Toutes ces donndes ddmontrent l'int~r~t "de d~velopper des agonistes ~et des inhibiteurs mixles prdsentant la biodisponibilitd ndcessaire pour une ~valuation clinique. analgdsique ,/ douleur