Strukturbasis und Stereochemie der Triscatecholat-Siderophor- Bindung durch FeuA (original) (raw)

Die Beschaffung von Eisen nimmt im mikrobiellen Wachstum eine Schlüsselrolle ein, besonders im Hinblick auf die Virulenzentwicklung von Pathogenen im Menschen und anderen Säugetieren. Eine der Hauptstrategien zur Bereitstellung von Eisen ist die Sekretion niedermolekularer organischer Chelatoren, so genannter Siderophore. Besonders die strikte Regulierung der Eisenhomöostase in Säugetieren hat zur Entwicklung von Chelatoren höchster Affinität geführt, [1, 2] von denen die Triscatecholat-Trilacton-Derivate Bacillibactin und Enterobactin (H 6-BB bzw. H 6-Ent; Schema 1) die beiden stärksten repräsentieren (Bildungskonstanten von 10 48 bzw. 10 49 m À1). [3, 4] Beide Siderophore werden vom menschlichen Immunprotein Siderocalin (NGAL, Lipocalin 2) erkannt, gebunden und aus dem Körper ausgeschieden. [5, 6] Bacillus anthracis, B. cereus und nichtpathogene Verwandte wie B. subtilis sekretieren Bacillibactin, ein cyclisches Trilacton-Depsipeptid, das drei Untereinheiten des 2,3-Dihydroxybenzoats (2,3-DHB)-Gly-Thr enthält, die durch eine nichtribosomale Peptidsynthetase (NRPS) zusammengebaut werden. [7] Die zelluläre Aufnahme von Ferribacillibactin ([Fe III (BB)] 3À) beruht auf dem ABC-Transporter (ATP binding cassette) FeuABC-YusV, der ebenfalls fähig ist, [Fe III (Ent)] 3À zu importieren. [8, 9] Das Verständnis der Coevolution von Wirtorganismen und Pathogenen bezüglich der Siderophor-Bindung verlangt ein präzises Verständnis bestehender Wechselwirkungen zwischen Siderophoren und Proteinen. Dies könnte helfen, neue Strategien zur Abwehr von Pathogenen zu entwickeln, z. B. die Entwicklung von Siderophor-Wirkstoffen oder die künstliche Affinitätssteigerung bekannter Bindungstaschen. Wir berichten hier über die 1.7-Kristallstruktur des Siderophor-Bindungsproteins FeuA aus B. subtilis im Komplex mit [Fe III (BB)] 3À. Die detaillierte Analyse der Protein-Ligand-Wechselwirkung bei hoher Auflösung wird ergänzt