Pediatric dermatology Research Papers - Academia.edu (original) (raw)

La calcineurina (calcineurina serina-treonina-fosfatasa) es una enzima, dependiente del calcio y de la calmodulina, que efectúa una regulación positiva de las vías de transducción de señales en los linfocitos T, favoreciendo la transcripción de los genes de diversas citocinas dependientes del factor nuclear de las células T activadas (NF-AT), entre las que se encuentran las interleucinas (IL) IL-2, IL-3, IL-4 e IL-5, el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma 1-3 . La ciclosporina es un inmunomodulador de amplio uso por vía sistémica, sobre todo en la prevención del rechazo de los trasplantes. El mecanismo de actuación es su unión a receptores intracelulares denominados inmunofilinas (fundamentalmente la ciclofilina). Los complejos ciclosporina-inmunofilina se unen a la calcineurina e inhiben su actividad. Ello resulta en la ausencia de desfosforilación del componente citosólico del NF-AT, lo que impide su transporte hasta el núcleo y en consecuencia no se produce la activación de los linfocitos T y la síntesis de citocinas. Si bien la ciclosporina por vía oral tiene múltiples indicaciones en dermatología, entre las que destacan las formas graves de psoriasis, dermatitis atópica y pioderma gangrenoso, su ineficacia por vía tópica y el riesgo de hipertensión y nefropatía limitan su uso prolongado. En los últimos años, la investigación de un nuevo grupo de antibióticos macrolactámicos con acción inmunomoduladora ha permitido disponer de inhibidores de la calcineurina que pueden ser utilizados por vía tópica y suponen una impresionante mejora del perfil de seguridad de este grupo de fármacos para el tratamiento de enfermedades de la piel. Hasta el momento son dos los antibióticos macrolactámicos con acción inhibidora de la calcineurina que han llegado a ser comercializados en diversos países: tacrolimus (FK-506) y pimecrolimus (ASM-981). Ambos, al igual que la ciclosporina, actúan uniéndose a inmunofilinas (sobre todo a la macrofilina 12 o FK-BP) y, además de la acción sobre los linfocitos T, modulan la liberación de mediadores inflamatorios por los mastocitos y los basófilos 2 . Se ha descrito también que el tacrolimus inhibe la expresión de receptores de IL-8 por los queratinocitos tratados, de moléculas en la superficie de las células de Langerhans y de receptores de alta afinidad para IgE en las células de Langerhans y en células dendríticas inflamatorias en la piel lesionada de la dermatitis atópica, así como que suprime la activación de protooncogenes como c-myc y c-rel 2 . El tacrolimus fue aislado en 1984 a partir del hongo Streptomyces tsukubaensis y, al igual que la ciclosporina, ha sido muy utilizado por vía sistémica en la prevención del rechazo de trasplantes. Su utilización en dermatología por vía oral ha sido muy limitada y la mayor experiencia se refiere a la psoriasis. Los efectos secundarios más relevantes son hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, trastornos hidroelectrolíticos e hiperglucemia 3,4 . La penetración cutánea del tacrolimus es muy variable y depende de la concentración del fármaco, el excipiente, la integridad de la barrera cutánea y la existencia de inflamación. El hecho de que se absorba más en la piel lesionada favorece su actividad en las lesiones y sus escasos efectos sobre la piel sana 1,5 . Los estudios clínicos realizados con tacrolimus, comparándolo con excipientes y con diversos corticoides tópicos durante períodos de hasta 3 años, han demostrado su eficacia en la dermatitis atópica, en la que disminuye los síntomas y la gravedad de las lesiones, en formulaciones como ungüento o pomada con concentraciones entre 0,03 y 0,3% 5-8 . La indicación de dermatitis atópica grave y moderada fue autorizada en niños mayores de 2 años y adultos en 1999 en Japón y en 2001 en EE.UU.; en 2002 está siendo aprobada en diversos países europeos 1,5 . En cambio, los resultados en la psoriasis han sido muy pobres, probablemente por la mala penetración en la epidermis con hiperqueratosis 1 . Se han realizado también estudios que apoyan su eficacia en diversos tipos de dermatitis por contacto, y hay comunicaciones, en general de casos aislados, sobre resultados satisfactorios en el pioderma gangrenoso, el liquen plano oral y otras dermatitis 1 . El efecto adverso más frecuente del tacrolimus es una sensación de irritación o quemazón, que comienza pocos instantes después de su aplicación y puede durar 30-90 min. La duración e intensidad de esta reacción son máximas en las primeras aplicaciones y tienden a disminuir paulatinamente, hasta desaparecer en un máximo de 5-10 días, sin que suela motivar la suspensión del tratamiento. No se han descrito otros efectos secundarios con frecuencia significativa respecto a tratamientos alternativos ni acciones sistémicas a consecuencia de su uso por vía tópica, pese a que existe cierto grado de absorción, por lo que se ha restringido su uso en menores de dos años y en pacientes con síndrome de Netherton 1,5,9 . El pimecrolimus es un derivado de la ascomicina, que fue aislada a principios de la década de los sesenta a partir del hongo Streptomyces hygroscopicus var ascomycetus. Aunque el desarrollo del fármaco se ha realizado básicamente para aplicación tópica, se está evaluando la vía oral en la psoriasis. Existen escasos datos sobre otro derivado de la ascomicina, SDZ 281-240, también dotado de acción inmunomoduladora por vía tópica 1 . La eficacia de pimecrolimus en la dermatitis atópica ha sido demostrada en ensayos frente a excipientes y esteroides tópicos, así como su capacidad de disminuir los brotes utilizado en crema al 1% 10-12 . Su empleo en las dermatitis atópicas leve y moderada fue aprobado en EE.UU. para niños mayores de dos años y adultos a finales de 2001, y en 2002 ha tenido su aprobación en diversos países de la Unión Europea, en este caso autorizándose el tratamiento a partir de Med Clin (Barc) 2003;120 :255-6 255