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TNFSF10
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1D0G, 1D2Q, 1D4V, 1DG6, 1DU3, 4N90
識別子
記号 TNFSF10, APO2L, Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL, TNLG6A, tumor necrosis factor superfamily member 10, TNF superfamily member 10
外部ID OMIM: 603598 MGI: 107414 HomoloGene: 2824 GeneCards: TNFSF10
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 3番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 172,505,508 bp[1] 終点 172,523,475 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 3番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 27,371,177 bp[2] 終点 27,396,576 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • cytokine activity• 金属イオン結合• 血漿タンパク結合• tumor necrosis factor receptor superfamily binding• tumor necrosis factor receptor binding• 受容体結合• zinc ion binding• identical protein binding• TRAIL binding 細胞の構成要素 • integral component of membrane• 膜• integral component of plasma membrane• 細胞外領域• エキソソーム• 細胞外空間• 細胞膜 生物学的プロセス • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway• 細胞間シグナル伝達• 細胞表面受容体シグナル伝達経路• positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process• 免疫応答• positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling• positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria• positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway• regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors• activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process• シグナル伝達• アポトーシス• negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors• positive regulation of apoptotic process• 男性生殖腺発生• response to insulin• regulation of signaling receptor activity 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種 ヒト マウス
Entrez 8743 22035
Ensembl ENSG00000121858 ENSMUSG00000039304
UniProt P50591 P50592
RefSeq(mRNA) NM_001190942NM_001190943NM_003810 NM_009425
RefSeq(タンパク質) NP_001177871NP_001177872NP_003801 NP_033451
場所(UCSC) Chr 3: 172.51 – 172.52 Mb Chr 3: 27.37 – 27.4 Mb
PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）もしくはTNFSF10（TNF superfamily member 10）、CD253（cluster of differentiation 253） は、アポトーシスと呼ばれる細胞死過程を誘導するリガンドとして機能するタンパク質である[5][6][7]。

TRAILは、大部分の正常組織において産生・分泌されている一方で、腫瘍細胞に対して選択的にアポトーシスを引き起こすサイトカインである[7]。TRAILとその受容体は1990年代半ばから抗がん剤開発の標的となっている（マパツムマブ （英語版）など）一方で、2013年時点で有意な延命効果が示されたものはまだない[8]。TRAILはさまざまな肺疾患において発症因子もしくは保護因子として示唆されており、特に肺動脈性肺高血圧症の病理において重要である[9]。

遺伝子

ヒトにおいてTRAILをコードしている_TNFSF10_遺伝子は3番染色体（英語版）3q26領域に位置し、他のTNFファミリーのメンバーの遺伝子とは近接していない[5]。_TNFSF10_遺伝子の長さは約20 kbで、5個のエクソンと4個のイントロンから構成される。FasLやTNF-αといった他のTNFファミリーの遺伝子とは対照的に、プロモーター領域はTATAボックスやCAATボックス（英語版）を欠いており、GATA（英語版）、AP-1、C/EBP（英語版）、Sp1といった転写因子の結合が推定されるエレメントが存在している[10][11]。TIC10やONC201といった低分子によって_TNFSF10_遺伝子の発現をアップレギュレーションすることで、一部のがん細胞の死が誘導されることが報告されている[8][12]。

構造

TRAILは281アミノ酸から構成され、II型膜貫通タンパク質の特徴を有する。N末端側の細胞質ドメインは他のTNFファミリーとの保存性はみられないが、C末端側の細胞外ドメインは保存されており、タンパク質分解によって細胞表面から切断遊離する。TRAILはホモ三量体を形成し、3個の受容体分子に結合する[10]。

機能

TRAILはデスレセプター（英語版）DR4（英語版）（TRAIL-RI）およびDR5（英語版）（TRAIL-RII）に結合し、アポトーシスを誘導する[13][14]。アポトーシス過程はカスパーゼ-8依存的である。カスパーゼ-8は、プロカスパーゼ-3、-6、-7（英語版）などの下流のエフェクターカスパーゼを活性化し、特定のキナーゼの活性化をもたらす[15]。TRAILはDcR1（英語版）やDcR2（英語版）にも結合する。DcR1は細胞質ドメインを持たず、DcR2はデスドメイン（英語版）が切り詰められている。DcR1はTRAILを中和するデコイ受容体（英語版）として機能する。DcR2の細胞質ドメインは機能的であり、NF-κBを活性化する。DcR2を発現している細胞では、TRAILのDcR2への結合によってNF-κBが活性化され、細胞死シグナル伝達経路に拮抗したり、炎症を促進したりすることが知られている遺伝子の転写が引き起こされる。これらデスレセプター（DR4、DR5）やデコイ受容体（DcR1、DcR2）に対してさまざまな親和性を有するよう改変したリガンドを投与することで、細胞死の1型/2型経路の活性化や一細胞レベルでの変動を制御した、がん細胞の選択的標的化の実現の可能性がある。こうしたアプローチのために、TRAILを模倣した発光性イリジウム錯体ペプチドハイブリッドが合成されている。この人工的TRAIL模倣体はがん細胞上のDR4/DR5に結合し、アポトーシスとネクローシスの双方を介して細胞死を誘導することが示されており、抗がん剤開発の候補分子となっている[16][17]。

創薬標的としてのTRAILとその受容体

TRAILを結合するデスレセプターを標的としたさまざまな薬剤の開発が行われているが、臨床試験においてこうした薬剤に応答するのはがん患者はわずかである。多くのがん細胞ではTRAILに対する抵抗性が獲得されており、TRAILを標的とした治療の効果は限定的なものとなっている[18]。

出典

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000121858 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000039304 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ a b Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR, Smith TD, Rauch C, Smith CA (December 1995). “Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis”. Immunity 3 (6): 673–82. doi:10.1016/1074-7613(95)90057-8. PMID 8777713.
  6. ^ Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A (May 1996). “Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family”. The Journal of Biological Chemistry 271 (22): 12687–90. Bibcode: 1996JBiCh.27112687P. doi:10.1074/jbc.271.22.12687. PMID 8663110.
  7. ^ a b “TNFSF10”. NCBI Gene. 2026年1月26日閲覧。
  8. ^ a b Cormier Z (February 2013). “Small-molecule drug drives cancer cells to suicide”. Nature 494. doi:10.1038/nature.2013.12385.
  9. ^ Braithwaite AT, Marriott HM, Lawrie A (2018). “Divergent Roles for TRAIL in Lung Diseases” (英語). Frontiers in Medicine 5. doi:10.3389/fmed.2018.00212. PMC 6072839. PMID 30101145. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6072839/.
  10. ^ a b Robertson, Noreen M.; Rosemiller, Mary; Lindemeyer, Rochelle G.; Steplewski, Andrzej; Zangrilli, James G.; Litwack, Gerald (2004). “TRAIL in the airways”. Vitamins and Hormones 67: 149–167. doi:10.1016/S0083-6729(04)67009-9. ISSN 0083-6729. PMID 15110176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15110176.
  11. ^ Wang, Q.; Ji, Y.; Wang, X.; Evers, B. M. (2000-09-24). “Isolation and molecular characterization of the 5'-upstream region of the human TRAIL gene”. Biochemical and Biophysical Research Communications 276 (2): 466–471. doi:10.1006/bbrc.2000.3512. ISSN 0006-291X. PMID 11027498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11027498.
  12. ^ Endo Greer, Yoshimi; Lipkowitz, Stanley (2016-02-16). “ONC201: Stressing tumors to death”. Science Signaling 9 (415): fs1. doi:10.1126/scisignal.aad7955. ISSN 1937-9145. PMC 7422919. PMID 26884598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26884598.
  13. ^ Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, Smolak PJ, Waugh JY, Boiani N, Timour MS, Gerhart MJ, Schooley KA, Smith CA, Goodwin RG, Rauch CT (September 1997). “TRAIL-R2: a novel apoptosis-mediating receptor for TRAIL”. The EMBO Journal 16 (17): 5386–97. doi:10.1093/emboj/16.17.5386. PMC 1170170. PMID 9311998. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1170170/.
  14. ^ Hymowitz SG, Christinger HW, Fuh G, Ultsch M, O'Connell M, Kelley RF, Ashkenazi A, de Vos AM (October 1999). “Triggering cell death: the crystal structure of Apo2L/TRAIL in a complex with death receptor 5”. Molecular Cell 4 (4): 563–71. doi:10.1016/S1097-2765(00)80207-5. PMID 10549288.
  15. ^ Song JJ, Lee YJ (May 2008). “Differential cleavage of Mst1 by caspase-7/-3 is responsible for TRAIL-induced activation of the MAPK superfamily”. Cellular Signalling 20 (5): 892–906. doi:10.1016/j.cellsig.2008.01.001. PMC 2483832. PMID 18276109. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2483832/.
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  17. ^ Masum AA, Hisamatsu Y, Yokoi K, Aoki S (2018-08-01). “Luminescent Iridium Complex-Peptide Hybrids (IPHs) for Therapeutics of Cancer: Design and Synthesis of IPHs for Detection of Cancer Cells and Induction of Their Necrosis-Type Cell Death”. Bioinorganic Chemistry and Applications 2018. doi:10.1155/2018/7578965. PMC 6092981. PMID 30154833. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6092981/.
  18. ^ Dimberg LY, Anderson CK, Camidge R, Behbakht K, Thorburn A, Ford HL (March 2013). “On the TRAIL to successful cancer therapy? Predicting and counteracting resistance against TRAIL-based therapeutics”. Oncogene 32 (11): 1341–50. doi:10.1038/onc.2012.164. PMC 4502956. PMID 22580613. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4502956/.

関連文献

外部リンク