Гепарин-индуцированная тромбоцитопения | это... Что такое Гепарин-индуцированная тромбоцитопения? (original) (raw)

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Схематическое изображение фактора 4 тромбоцита, связывание гепарина с которым приводит к иммунной реакции в виде ГИТ.
МКБ-10	D69.569.5
МКБ-9	289.84289.84
MedlinePlus	000556	000556
eMedicine	article/1357846	article/1357846

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — форма тромбоцитопении, вызываемая применением гепарина, который широко используется в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов.

Содержание

• 1 История
• 2 Эпидемиология
• 3 Гепарин индуцированная тромбоцитопения 1 типа
• 4 Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа
  • 4.1 Патогенез
  • 4.2 Клиническая картина
  • 4.3 Диагностика
    * 4.3.1 Лабораторная диагностика
  • 4.4 Дифференциальная диагностика
• 5 Лечение
  • 5.1 Алгоритм действий при возможной или уже подтвержденной ГИТ
  • 5.2 Альтернативные антикоагулянты (АК)
    * 5.2.1 Ингибиторы тромбина
    * 5.2.2 Ингибиторы фактора Х
    * 5.2.3 Длительность терапии
  • 5.3 ГИТ 2 типа и кардиохирургия
• 6 Примечания
• 7 Список использованной литературы

История

Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении гепарином описали в 1957 году сосудистые хирурги Вейсманн (Weismann) и Тобин (Tobin)[1][2]. В 1969 году Natelson сообщил о возникновении тромбоцитопении при этом явлении[3] (до этого времени уровень тромбоцитов в крови рутинно не определяли[1]). В 1973 году Д. Сильвер (Donald Silver) и соавторы удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ и предположили возможный иммунный характер[4].

В литературе описаны 2 типа ГИТ, различающиеся по своему патогенезу, клиническим проявлениям и принципам лечения. В общеврачебной практике термин ГИТ подразумевает ГИТ 2 типа.

Эпидемиология

Гепарин индуцированная тромбоцитопения — достаточно редкое осложнение и его частота зависит от молекулярной массы вводимого гепарина[5][6][7]. Вероятность её возникновения не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ)[8], в основном — больные, перенесшие кардиохирургическую или ортопедическую операции[5][9][10]. Значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[7][11][12].

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 1 типа

При первом типе ГИТ происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной тромбоцита (Тр), вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с развитием тромбоцитопении[13]. По причине неиммунного характера взаимодействия клинические проявления отмечают на 1-3 день заболевания, характеризующиеся изолированным падением числа Тр не ниже 100 x 109/л. При своевременной отмене НФГ количество Тр восстанавливается спонтанно в течение 2-4 недель и не требует какого-либо дополнительного лечения[14].

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа

Гепарин индуцированная тромбоцитопения 2 типа — редкая иммунноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 4—15 суток от первого применения гепарина, характеризующаяся выработкой специфичных антител и проявляющаяся резким падением уровня Тр ниже 100 x 109/л и парадоксальными тромбозами[9][13][14].

Сравнительная характеристика ГИТ 1 и 2 типов.

Патогенез

Ключевым звеном патогенеза является необъяснимый синтез специфических антител класса IgG (значительно реже IgA и IgM классов) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином α-гранул Тр). Появление в плазме IgG происходит в среднем на 4-10 сутки, что совпадает с началом клинических проявлений. Однако, среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней сроки возникновения первых клинических признаков могут быть сокращены до 24 часов, по причине возможной циркуляции антител (медиана продолжительности 50-85 дней)[15][16]. Антитела к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2 типа, однако, необходимо отметить факт присутствия антител (≈70 %) в крови пациентов, перенесших подключение к аппарату искусственного кровообращения[18]. В дальнейшем происходит взаимодействие IgG, Фактор4-Тр, гепарина с образованием иммунного комплекса (ИК), способного к адсорбции на мембране Тр[19,20], происходит активация тромбоцитов (Fc фрагмент IgG связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. Кроме того ИК способны активировать/повредить клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений[17][18]

Основными факторами способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4 являются заряд молекулы и её длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ)[17].

Кроме того, риск возникновении ГИТ остаётся в течение нескольких недель после полной отмены гепарина[15][19].

ГИТ

Клиническая картина

Клинические признаки появляются на 5-14 день и ранее при наличии 100 дневного анамнеза инфузий НФГ, что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. Часто первым и весьма неожиданным проявлением ГИТ является тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр более чем на 50 % от исходного[8][20]. Однако, описаны отдельные случаи возникновения тромбоза при нормальном уровне Тр[28]. Таким образом нет четкой корреляции между тромбозом и степенью падения Тр.

Несмотря на преимущественное поражение венозного русла (наиболее часто глубокие вены нижних конечностей, тромбоэмболиями, тромбозами церебрального синуса)[21], встречаются и артериальные тромбозы, последние проявляются ишемией нижних конечностей, нарушением мозгового кровообращения и инфарктом миокарда.

К редким осложнениям ГИТ относят:

1. Гепарин индуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, также над конечностями и носом, проявляющийся эритемой, последующими пурпурой и геморрагией, аналогичные варфариновому поражению кожи. Возможное объяснение подобных проявлений — микротромботизация сосудистого русла[9][22].
2. Острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, грудной болью, фатальным кардиоваскулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5-30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами[23].
3. Гепаринорезистентность — необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагуляции. Патогенез предполагает нейтрализацию гепарина ТФ-4, высвобождающимся в избытке из активированных тромбоцитов или образование тромбоцитарных микрочастиц, обладающих прокоагулянтой активностью[19].
4. Кровотечения крайне редки, вероятность которых напрямую зависит от количества Тр. Наиболее часто описывают кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперитонеальные[15][24].

Диагностика

Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений использую бальную систему, данные лабораторных исследований могут учитываться только лишь как дополнительные, в виду низкой специфичности и частого физического отсутствия последних в лечебном учреждении, кроме того необходимо исключить все возможные другие причины клинических проявлений[21].

Бальная оценка вероятности ГИТ 2 типа

6-8 высокий риск, 4-5 средний риск, менее 3 недостоверный риск

Лабораторная диагностика

1. Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С14серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов[25][26][27].
2. Тест агрегации Тр гепарином. Визуальный подсчет агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2-4 часов. Чувствительность 90 %, специфичность 30-50 % .
3. Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА Elisa .Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичносит АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю[28][29].
4. Проточная цитометрия — основывается на поиске косвенных признаков агрегации Тр, в частности P-селектина и аннексина V[30].
5. PIFA антитела к гепарин-ТФ-4,чувствительность 95 %, специфичность около 80 %, время исполнения — несколько часов[31].
6. Использование полимерных частиц, покрытых ТФ-4, при взаимодействии с сывороткой пациента происходит осаждение связанных молекул. На данный момент эта методика находится на стадии апробации[32][33].

Наличие АТ является необходимым, но не достаточным критерием постановки диагноза, напротив — отсутствие АТ является абсолютным признаком отсутствия ГИТ[9].

Дифференциальная диагностика

1. Другие виды тромбоцитопений[9]. а. Послеоперационная гемоделюция. б. Избыточное потребление Тр (кровотечение, ДВС, малярия, сепсис, внутрисосудистые устройства). в. Псевдотромбоцитопения (EDTA опосредованная тромбоцитопения, GP IIb/IIIa тромбоцитопения). г. Повышенное разрушение Тр (токсическое воздействие, онкогематология, радиация). д. Недостаточное образование Тр. е. Секвестрация Тр (гипотермия, гиперспленизм).
2. Антифосфолипидный синдром.
3. Идиопатическая тромбоцитарная пурпупа.
4. Гиперспленизм.
5. Сепсис.
6. Тромболитическая терапия.
7. ДВС синдром.

Лечение

Несмотря на 50-летнюю историю заболевания и бурное развитие фармакологии, сегодня не существует общепризнанных рекомендаций по лечению ГИТ, основанных на многоцентровых исследований. Однако разработан алгоритм, позволяющий в той или мной мере проводить лечебные мероприятия с разной степенью эффективности.

Алгоритм действий при возможной или уже подтвержденной ГИТ

1. Исключить любой источник гепарина в том числе НМГ, по причине возможной перекрёстной реакции («гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина).
2. Назначить альтернативные антикоагулянты.
3. Тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом.
4. Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования.
5. Так как возможно развитие варфарин-ассоциированной гангрены конечности и/или некроза кожи, не следует назначать варфарин до восстановления числа тромбоцитов хотя бы до 150 000. Пациентам, уже получившим варфарин, — назначить витамин K 10 мг per os[34][35].
6. Провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен[20].

Альтернативные антикоагулянты (АК)

Альтернативные антикоагулянты являются единственным радикальным методом лечения ГИТ 2 типа. Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.

Молекулярная структура аргатробана

Ингибиторы тромбина

1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Основной метаболизм — почки. Отмечены аллергические реакции: кашель, отек челюстно-лицевой области. Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5) каждые 4 ч. • Уровень МНО • Не воздействует на активированные тромбоциты • Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путем почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл, в противном случае может произойти тромбоз[36][37][38][39].

2. Аргатробан — применяется при ГИТ с/без осложнений, требующих чрезкожных вмешательств. Т ½ = 39-51 минута. Основной метаболизм — печень. Преимущества: аллергические реакции не описаны. Недостатки: контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1.5-3.0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности и/или повышения АлТ/АсТ более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин[40][41][42][43][44][45][46].

3. Бивалирудин — синтетический аналог гирудина, необратимо связывающийся с тромбином. Применяют при ГИТ с/без осложнений, в том числе при чрезкожных вмешательствах, кардиохирургических операциях с подключением к АИКу. Преимущества: • Основной метаболизм вне печени и почек • Аллергические реакции не описаны • Т ½ составляет 25-35 минут • Не влияет на уровень МНО Недостатки: • Контроль дозы по АЧТВ (должно быть увеличено в 1.5-2.5), контроль каждые 4 ч. • Требует дополнительной антитромбоцитарной терапии[47][48][49][61].

Ингибиторы фактора Х

1. Фондапаринукс — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • Цена препарата Недостатки: • Спинальная/эпидуральная гематома — (10 %) Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно и не всегда доступно[50][51][52][53][54][67].

2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17-21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ Преимущества: • Способ введения — подкожно 2 раза/сутки • Не проникает через плацентарный барьер Недостатки: • Возможна перекрёстная реакция с АТ к гепарину (10—20 %) • Контроль за анти ф. Х 0,5-0,8 U/ml — сложно • Большой период полувыведения[14][55][56][57][58].

3. Ривароксабан. Опубликованы единичные результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ, однако опыт применения недостаточен для внесения его в список препаратов, рекомендованных для лечения[59][60][61][75].

Длительность терапии

Длительность терапии не определена, однако с учетом возможного появления тромбоза в течение 6 недель и более от момента начала лечения следует постепенно переходить от АК на варфарин. Но не раньше полного восстановления уровня Тр[61].

ГИТ 2 типа и кардиохирургия

В виду высоко риска послеоперационной ГИТ необходимо проверять уровень Тр ежедневно, поэтому изолированная послеоперационная тромбоцитопения длящаяся более 5 суток должна требует обязательного исключения ГИТ[62].

При наличии ГИТ в анамнезе и показаний к проведению плановой операции на сердце необходимо удостовериться в отсутствии специфических АТ одним из иммунологических методов. При позитивных иммунологических реакциях операция должна быть отложена сроком на 2 недели до повторного иммунологического исследования. При отсутствии АТ препаратом выбора является НФГ совместно с антиагрегантными препаратами из разряда тирофибана[63].

Кроме того, желательно исключить любое воздействие гепарина как до, так и после оперативного вмешательства заменив при необходимости НФГ на агратробан, лепирудин, бивалирудин[45].

При наличии показаний к проведению экстренной операции АКШ или ЧКВ на сердце среди пациентов с ГИТ давностью менее 100 суток, а также текущей ГИТ препаратами выбора являются: бивалирудин — при подключении АИКа и липерудин — при операциях без АИКа[64].

Примечания

1. ↑ 1 2 Kelton JG, Warkentin TE (October 2008). «Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective». Blood 112 (7): 2607–16. DOI:10.1182/blood-2008-02-078014. PMID 18809774.
2. ↑ Weismann RE, Tobin RW (February 1958). «Arterial embolism occurring during systemic heparin therapy». AMA Arch Surg 76 (2): 219–25; discussion 225–7. PMID 13497418.
3. ↑ Natelson EA, Lynch EC, Alfrey CP, Gross JB (December 1969). «Heparin-induced thrombocytopenia. An unexpected response to treatment of consumption coagulopathy». Ann. Intern. Med. 71 (6): 1121–5. PMID 5391254.
4. ↑ Rhodes GR, Dixon RH, Silver D (Март 1973). «Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestations». Surg Gynecol Obstet 136 (3): 409–16. PMID 4688805.
5. ↑ Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. (May 1995). «Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin». N. Engl. J. Med. 332 (20): 1330–5. DOI:10.1056/NEJM199505183322003. PMID 7715641. Проверено 2011-08-29.
6. ↑ Motokawa S, Torigoshi T, Maeda Y, et al. (2011). «IgG-class anti-PF4/heparin antibodies and symptomatic DVT in orthopedic surgery patients receiving different anti-thromboembolic prophylaxis therapeutics». BMC Musculoskelet Disord 12: 22. DOI:10.1186/1471-2474-12-22. PMID 21261941. Проверено 2011-08-29.
7. ↑ 1 2 Warkentin TE, Greinacher A (October 2007). «So, does low-molecular-weight heparin cause less heparin-induced thrombocytopenia than unfractionated heparin or not?». Chest 132 (4): 1108–10. DOI:10.1378/chest.07-1553. PMID 17934108. Проверено 2011-08-28.
8. ↑ 1 2 Jang IK, Hursting MJ (May 2005). «When heparins promote thrombosis: review of heparin-induced thrombocytopenia». Circulation 111 (20): 2671–83. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.518563. PMID 15911718. Проверено 2011-08-29.
9. ↑ 1 2 3 4 5 Greinacher, Andreas; Warkentin, Theodore E. Heparin-induced thrombocytopenia. — New York, N.Y: Marcel Dekker, 2004. — P. 106-107. — ISBN 0-8247-5625-8
10. ↑ Antibodies to Platelet Factor 4–Heparin After Cardiopulmonary Bypass in Patients Anticoagulated With Unfractionated Heparin or a Low-Molecular-Weight Heparin : Clinical Implications for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Архивировано из первоисточника 26 августа 2012. Проверено 28 августа 2011.
11. ↑ Datta I, Ball CG, Rudmik L, Hameed SM, Kortbeek JB (2010). «Complications related to deep venous thrombosis prophylaxis in trauma: a systematic review of the literature». J Trauma Manag Outcomes 4: 1. DOI:10.1186/1752-2897-4-1. PMID 20205800. Проверено 2011-08-28.
12. ↑ Arepally GM, Ortel TL (August 2006). «Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 355 (8): 809–17. DOI:10.1056/NEJMcp052967. PMID 16928996. Проверено 2011-08-28.
13. ↑ 1 2 Brieger DB, Mak KH, Kottke-Marchant K, Topol EJ (June 1998). «Heparin-induced thrombocytopenia». J. Am. Coll. Cardiol. 31 (7): 1449–59. PMID 9626819. Проверено 2011-08-29.
14. ↑ 1 2 3 Franchini M (October 2005). «Heparin-induced thrombocytopenia: an update». Thromb J 3: 14. DOI:10.1186/1477-9560-3-14. PMID 16202170. Проверено 2011-08-29.
15. ↑ 1 2 Warkentin TE, Kelton JG (October 2001). «Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis». Ann. Intern. Med. 135 (7): 502–6. PMID 11578153. Проверено 2011-08-29.
16. ↑ Warkentin TE, Kelton JG (April 2001). «Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 344 (17): 1286–92. DOI:10.1056/NEJM200104263441704. PMID 11320387. Проверено 2011-08-29.
17. ↑ 1 2 Messerli, Adrian W.; Askari, Arman T. Management strategies in antithrombotic therapy. — New York: Wiley, 2007. — ISBN 0-470-31938-0
18. ↑ Greinacher A, Pötzsch B, Amiral J, Dummel V, Eichner A, Mueller-Eckhardt C (February 1994). «Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen». Thromb. Haemost. 71 (2): 247–51. PMID 8191407. Проверено 2011-08-29.
19. ↑ 1 2 Warkentin TE, Kelton JG (November 1996). «A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia». Am. J. Med. 101 (5): 502–7. PMID 8948273. Проверено 2011-08-29.
20. ↑ 1 2 Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM (June 2008). «Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)». Chest 133 (6 Suppl): 340S–380S. DOI:10.1378/chest.08-0677. PMID 18574270. Проверено 2011-08-29.
21. ↑ 1 2 Warkentin TE (May 2003). «Heparin-induced thrombocytopenia: pathogenesis and management». Br. J. Haematol. 121 (4): 535–55. PMID 12752095. Проверено 2011-08-29.
22. ↑ Mar AW, Dixon B, Ibrahim K, Parkin JD (November 1995). «Skin necrosis following subcutaneous heparin injection». Australas. J. Dermatol. 36 (4): 201–3. PMID 8593109. Проверено 2011-08-29.
23. ↑ Ling E, Warkentin TE (December 1998). «Intraoperative heparin flushes and subsequent acute heparin-induced thrombocytopenia». Anesthesiology 89 (6): 1567–9. PMID 9856734. Проверено 2011-08-29.
24. ↑ Bleasel JF, Rasko JE, Rickard KA, Richards G (August 1992). «Acute adrenal insufficiency secondary to heparin-induced thrombocytopenia-thrombosis syndrome». Med. J. Aust. 157 (3): 192–3. PMID 1635495. Проверено 2011-08-29.
25. ↑ Greinacher A, Juhl D, Strobel U, et al. (August 2007). «Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes». J. Thromb. Haemost. 5 (8): 1666–73. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02617.x. PMID 17488345. Проверено 2011-08-29.
26. ↑ Pouplard C, Amiral J, Borg JY, Laporte-Simitsidis S, Delahousse B, Gruel Y (May 1999). «Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia». Am. J. Clin. Pathol. 111 (5): 700–6. PMID 10230362. Проверено 2011-08-29.
27. ↑ Warkentin TE, Sheppard JA, Horsewood P, Simpson PJ, Moore JC, Kelton JG (September 2000). «Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia». Blood 96 (5): 1703–8. PMID 10961867. Проверено 2011-08-29.
28. ↑ Warkentin TE, Sheppard JA (October 2006). «Testing for heparin-induced thrombocytopenia antibodies». Transfus Med Rev 20 (4): 259–72. DOI:10.1016/j.tmrv.2006.05.001. PMID 17008164. Проверено 2011-08-29.
29. ↑ Whitlatch NL, Kong DF, Metjian AD, Arepally GM, Ortel TL (September 2010). «Validation of the high-dose heparin confirmatory step for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia». Blood 116 (10): 1761–6. DOI:10.1182/blood-2010-01-262659. PMID 20508160. Проверено 2011-08-29.
30. ↑ Tomer A, Masalunga C, Abshire TC (May 1999). «<53::AID-AJH10>3.0.CO;2-F Determination of heparin-induced thrombocytopenia: a rapid flow cytometric assay for direct demonstration of antibody-mediated platelet activation». Am. J. Hematol. 61 (1): 53–61. PMID 10331512. Проверено 2011-08-29.
31. ↑ Meyer O, Salama A, Pittet N, Schwind P (October 1999). «Rapid detection of heparin-induced platelet antibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4)». Lancet 354 (9189): 1525–6. DOI:10.1016/S0140-6736(99)03625-9. PMID 10551503. Проверено 2011-08-29.
32. ↑ Fabris F, Ahmad S, Cella G, Jeske WP, Walenga JM, Fareed J (November 2000). «<1657:POHIT>2.0.CO;2 Pathophysiology of heparin-induced thrombocytopenia. Clinical and diagnostic implications--a review». Arch. Pathol. Lab. Med. 124 (11): 1657–66. DOI:10.1043/0003-9985(2000)124<1657:POHIT>2.0.CO;2. PMID 11079020. Проверено 2011-08-29.
33. ↑ Messmore H, Jeske W, Wehrmacher W, Walenga J (2003). «Benefit-risk assessment of treatments for heparin-induced thrombocytopenia». Drug Saf 26 (9): 625–41. PMID 12814331. Проверено 2011-08-29.
34. ↑ Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG (November 1997). «The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia». Ann. Intern. Med. 127 (9): 804–12. PMID 9382401. Проверено 2011-08-29.
35. ↑ Warkentin TE, Greinacher A (September 2004). «Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy». Chest 126 (3 Suppl): 311S–337S. DOI:10.1378/chest.126.3_suppl.311S. PMID 15383477. Проверено 2011-08-29.
36. ↑ Greinacher A, Lubenow N, Eichler P (October 2003). «Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia». Circulation 108 (17): 2062–5. DOI:10.1161/01.CIR.0000096056.37269.14. PMID 14568897. Проверено 2011-08-29.
37. ↑ Eichler P, Friesen HJ, Lubenow N, Jaeger B, Greinacher A (October 2000). «Antihirudin antibodies in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin: incidence, effects on aPTT, and clinical relevance». Blood 96 (7): 2373–8. PMID 11001886. Проверено 2011-08-29.
38. ↑ Gajra A, Vajpayee N, Smith A, Poiesz BJ, Narsipur S (May 2007). «Lepirudin for anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with continuous renal replacement therapy». Am. J. Hematol. 82 (5): 391–3. DOI:10.1002/ajh.20820. PMID 17109386. Проверено 2011-08-29.
39. ↑ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020807s011lbl.pdf
40. ↑ Lewis BE, Matthai WH, Cohen M, Moses JW, Hursting MJ, Leya F (October 2002). «Argatroban anticoagulation during percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia». Catheter Cardiovasc Interv 57 (2): 177–84. DOI:10.1002/ccd.10276. PMID 12357516. Проверено 2011-08-29.
41. ↑ Gosselin RC, Dager WE, King JH, et al. (April 2004). «Effect of direct thrombin inhibitors, bivalirudin, lepirudin, and argatroban, on prothrombin time and INR values». Am. J. Clin. Pathol. 121 (4): 593–9. DOI:10.1309/D79K-4YG7-8NTN-YY38. PMID 15080313. Проверено 2011-08-29.
42. ↑ Yeh RW, Jang IK (June 2006). «Argatroban: update». Am. Heart J. 151 (6): 1131–8. DOI:10.1016/j.ahj.2005.09.002. PMID 16781211. Проверено 2011-08-29.
43. ↑ Lewis BE, Wallis DE, Leya F, Hursting MJ, Kelton JG (2003). «Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia». Arch. Intern. Med. 163 (15): 1849–56. DOI:10.1001/archinte.163.15.1849. PMID 12912723. Проверено 2011-08-29.
44. ↑ Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, et al. (April 2001). «Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia». Circulation 103 (14): 1838–43. PMID 11294800. Проверено 2011-08-29.
45. ↑ 1 2 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/20883s4lbl.pdf
46. ↑ Lewis BE, Wallis DE, Hursting MJ, Levine RL, Leya F (June 2006). «Effects of argatroban therapy, demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparin-induced thrombocytopenia». Chest 129 (6): 1407–16. DOI:10.1378/chest.129.6.1407. PMID 16778256. Проверено 2011-08-29.
47. ↑ Campbell KR, Mahaffey KW, Lewis BE, et al. (December 2000). «Bivalirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia undergoing percutaneous coronary intervention». J Invasive Cardiol 12 Suppl F: 14F–9. PMID 11156729. Проверено 2011-08-29.
48. ↑ Koster A, Chew D, Gründel M, Bauer M, Kuppe H, Spiess BD (February 2003). «Bivalirudin monitored with the ecarin clotting time for anticoagulation during cardiopulmonary bypass». Anesth. Analg. 96 (2): 383–6, table of contents. PMID 12538181. Проверено 2011-08-29.
49. ↑ Vasquez JC, Vichiendilokkul A, Mahmood S, Baciewicz FA (December 2002). «Anticoagulation with bivalirudin during cardiopulmonary bypass in cardiac surgery». Ann. Thorac. Surg. 74 (6): 2177–9. PMID 12643418. Проверено 2011-08-29.
50. ↑ Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, et al. (December 2005). «Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin». Blood 106 (12): 3791–6. DOI:10.1182/blood-2005-05-1938. PMID 16109780. Проверено 2011-08-29.
51. ↑ Rice L (July 2005). «Evolving management strategies for heparin-induced thrombocytopenia». Semin. Hematol. 42 (3 Suppl 3): S15–21. DOI:10.1053/j.seminhematol.2005.05.011. PMID 16105554. Проверено 2011-08-29.
52. ↑ Lobo B, Finch C, Howard A, Minhas S (January 2008). «Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia». Thromb. Haemost. 99 (1): 208–14. DOI:10.1160/TH07-04-0252. PMID 18217156. Проверено 2011-08-29.
53. ↑ Rota E, Bazzan M, Fantino G (April 2008). «Fondaparinux-related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced heparin-induced thrombocytopenia (HIT)». Thromb. Haemost. 99 (4): 779–81. DOI:10.1160/TH07-09-0573. PMID 18392338. Проверено 2011-08-29.
54. ↑ Gallus AS, Coghlan DW (September 2002). «Heparin pentasaccharide». Curr. Opin. Hematol. 9 (5): 422–9. PMID 12172461. Проверено 2011-08-29.
55. ↑ Gitlin SD, Deeb GM, Yann C, Schmaier AH (March 1998). «Intraoperative monitoring of danaparoid sodium anticoagulation during cardiovascular operations». J. Vasc. Surg. 27 (3): 568–75. PMID 9546248. Проверено 2011-08-29.
56. ↑ Roque Pifarre New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient. — Philadelphia: Hanley & Belfus, 1997. — P. 487-500. — ISBN 1-56053-220-3
57. ↑ Tardy-Poncet B, Tardy B, Reynaud J, et al. (June 1999). «Efficacy and safety of danaparoid sodium (ORG 10172) in critically ill patients with heparin-associated thrombocytopenia». Chest 115 (6): 1616–20. PMID 10378558. Проверено 2011-08-29.
58. ↑ Ibbotson T, Perry CM (2002). «Danaparoid: a review of its use in thromboembolic and coagulation disorders». Drugs 62 (15): 2283–314. PMID 12381232. Проверено 2011-08-29.
59. ↑ Walenga JM, Prechel M, Jeske WP, et al. (October 2008). «Rivaroxaban--an oral, direct Factor Xa inhibitor--has potential for the management of patients with heparin-induced thrombocytopenia». Br. J. Haematol. 143 (1): 92–9. DOI:10.1111/j.1365-2141.2008.07300.x. PMID 18671707. Проверено 2011-08-29.
60. ↑ Tapson VF (March 2008). «Acute pulmonary embolism». N. Engl. J. Med. 358 (10): 1037–52. DOI:10.1056/NEJMra072753. PMID 18322285. Проверено 2011-08-29.
61. ↑ 1 2 Shantsila E, Lip GY, Chong BH (June 2009). «Heparin-induced thrombocytopenia. A contemporary clinical approach to diagnosis and management». Chest 135 (6): 1651–64. DOI:10.1378/chest.08-2830. PMID 19497901. Проверено 2011-08-29.
62. ↑ Lillo-Le Louët A, Boutouyrie P, Alhenc-Gelas M, et al. (November 2004). «Diagnostic score for heparin-induced thrombocytopenia after cardiopulmonary bypass». J. Thromb. Haemost. 2 (11): 1882–8. DOI:10.1111/j.1538-7836.2004.00949.x. PMID 15550015. Проверено 2011-08-29.
63. ↑ Pötzsch B, Klövekorn WP, Madlener K (August 2000). «Use of heparin during cardiopulmonary bypass in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 343 (7): 515. DOI:10.1056/NEJM200008173430718. PMID 10950681. Проверено 2011-08-29.
64. ↑ Warkentin TE, Greinacher A (December 2003). «Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery». Ann. Thorac. Surg. 76 (6): 2121–31. PMID 14667668. Проверено 2011-08-29.

Список использованной литературы

5. P.Betrosian, Panagiotis, Zamparas, Heparin-Induced Thrombocytopenia Hellenic J Cardiol 45: 178—186, 2004

21. Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2001

28. Hach-Wunderle V., Оnset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis 1994 BMC ,12 13-322

61. Spiess BD, DeAnda A, McCarthy A, Yeatman D, Harness HL, Katlaps G. Off pump CABG in a patient with HITT anticoagulated with bivalirudin: a case report Anesth Analg 2002;93:SCA70

67. [Gowthami M. Arepally, M., and Thomas L. Ortel, M.Heparin-Induced Thrombocytopenia New england journal of medicine 355;8,2006

75 Garrubba M. & Turner T. 2009. Effects of rivaroxaban or dabigatran on venous thromboembolism and heparin-induced thrombocytopenia for patients undergoing total hip or knee replacement: Evidence Review. Centre for Clinical Effectiveness, Southern Health. Melbourne, Australia.