Была первым ребёнком в великокняжеской семье. Её воспитанию и образованию уделялось повышенное внимание со стороны матери. Великий князь очень хотел сына, из которого мог бы воспитать солдата. Но в его семье рождались только девочки, воспитание которых он предоставил жене. Между тем Михаил Павлович не мог отказать себе в удовольствии ввести в их программу один из военных предметов, мотивируя это тем, что каждая из его дочерей была (как и мать) шеф ом какого-нибудь из кавалерийских полков. И он знакомил дочерей с кавалерийскими и пехотными сигналами на горне и барабане. С 25 февраля 1845 года по 11 декабря 1846 года Серпуховский уланский назывался Уланский Е. И. В. Великой Княжны Марии Михайловны полк[1].
В 1835—1838 годах издавался детский журнал под названием «Детская библиотека, посвященная её Императорскому Высочеству великой княжне Марии Михайловне». (Издатель Ам. Н. Очкин)
Замужем не была. Рассматривалась в качестве невесты наследного принца Баденского.
Мария Михайловна отличалась хрупким здоровьем. Первые признаки заболевания появились накануне ее двадцатилетия. Великая княжна скоропостижно скончалась в возрасте 21 года 7(19) ноября1846 года в Вене на руках у своего отца. Похоронена в Петропавловском соборе.
В память о ней и ее сестре Елизавете Михайловне, скончавшейся при родах в январе 1845, великая княгиня Елена Павловна организовала приюты «Елизаветы и Марии» в Петербурге и Павловске.
