Холинэстераза | это... Что такое Холинэстераза? (original) (raw)

Трёхмерная модель молекулы ацетилхолинэстеразы

лат. Butyrylcholinesterase

Холинэстеразы — группа ферментов из класса гидролаз карбоновых кислот, субстратами которых являются сложные эфиры холина с уксусной, пропионовой или масляной кислотами. Одной из важных качественных реакций на фермент является — ингибирование алкалоидом эзерином в концентрации 10−5 — 10−8М.

Содержание

Номенклатура холинэстераз

Чаще используют тривиальные названия — ацетилхолинэстераза, ацетилхолингидролаза или холинэстераза I. Этот подтип ферментов гидролизует ацетилхолин.

Биологическая роль

Это вызывает дезорганизацию процессов организма, а при тяжелых отравлениях может привести к летальному исходу.

Взаимодействие холинэстеразы с ингибиторами и реактиваторами

Ингибитор — это вещество, которое снижает активность катализатора (каталитические яды). Ингибиторами холинэстеразы являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения(ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот(карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. Некоторые характеристики данных веществ представлены в табл. 1. ФОС и карбаматы иногда называют «полусубстратами» или «плохими субстратами» [2]. ФОС гидролизуются в активном центре фермента, остаток фосфорила взаимодействует с ОН-группой серина активного центра с образованием «фосфорил-фермента». Следующая стадия катализа — гидролиз «фосфорил-фермента» водой и образование свободного фермента — идет очень медленно, так что активность фермента не восстанавливается. Процесс является необратимым. Активность «фосфорил-фермента» можно восстановить при помощи реактиваторов (например дипироксима) который вытесняет остаток фосфорила из связи холинэстеразы, и молекула фермента освобождается для взаимодействия с субстратом. Фосфорорганические соединения оказывают мощное отравляющее действие на организм. Причиной отравления является накопление негидролизованного ацетилхолина, которое приводит сначала к ускорению проведения нервных импульсов(возбуждение) и далее к блокированию передачи нервных импульсов(паралич). ФОС используют в качестве боевых отравляющих веществ(БОВ), инсектицидов и лекарственных средств[3]. Карбаматы, также как и ФОС, гидролизуются в активном центре фермента, отщепленный остаток карбаминовой кислоты взаимодействует с ОН-группой серина с образованием «карбамоил-фермента». Следующая стадия катализа — его гидролиз водой и образование свободного фермента — идет быстрее, чем гидролиз «фосфорил-фермента», но медленнее, чем природных «ацил-ферментов». Активность холинэстеразы блокируется карбаматами на несколько часов и затем восстанавливается. Это обратимый тип ингибирования. Карбаматы широко используются в качестве лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, при параличах и других болезнях[4]. Описано также масштабное применение физостигмина — обратимого ингибитора холинэстеразы — в качестве профилактического средства от возможного отравления БОВ. В 1991 г. в период войны в Аденском заливе физостигмин был введен 400 тыс. американских солдат с целью скоротечного блокирования (и, следовательно, защиты от инактивации) ацетилхолинэстеразы и холинэстеразы, так как ожидалась атака армии Ирака с использованием нервных газов[5].

Класс соединений Тип связи с холинэстеразой Ингибирование Препараты
Фосфорорганические соединения Ковалентная в активном центре Необратимое хлорофос, тиофос, армин, зарин, табун
Карбаматы Ковалентная связь в активном центре Обратимое физостигмин, неостигмин(прозерин), аминокарб
Четвертичные аммониевые и гетероциклические соединения Комплекс с анионным центром фермента Конкурентное алкалоиды, галантамин, такрин, донепезил, эдрофоний хлорид

Таблица 1. Ингибиторы холинэстеразы и их действие

Роль активности холинэстеразы в анестезиологии

Необходимость изучения вариантов холинэстеразы возник в середине 1960-х годов. В это время в хирургии стали использовать миорелаксант сукцинилхолин для кратковременной остановки дыхания у пациентов на 3—10 мин. Расчет проводился на человека с нормальной активностью сывороточной холинэстеразы, но возникли осложнения — если активность холинэстеразы у пациента снижена или отсутствует, то количество миорелаксанта, воздействующее на нервно-мышечное соединение, значительно возрастает и длительность апноэ может составить несколько часов(отмечен случай 9 часового апноэ), что может угрожать жизни больного[5]. При проведении хирургических операций чувствительными к сукцинилхолину оказываются от 4 до 7 % больных. В Дании в 1972 году был создан Исследовательский центр холинэстеразы, в котором к 2000 году обследовались 2300 пациентов из 62 семей.

Изменение активности холинэстеразы при различных заболеваниях

Активность холинэстеразы снижается при:

мики, нефриты, нефротический синдром);

тит — значительно);

ме (холинэстераза синтезируется в клетках печени совместно с альбуминовой фракцией);

органическими соединениями и карбаматами), применяемыми в сельском хозяйстве; грибами, мышьяком, миорелаксантами;

— терапии или в качестве иммуносупрессоров.

Во многих случаях снижение активности холинэстеразы в сыворотке обусловлена снижением синтезирующей функции печени.

Активность холинэстеразы увеличивается при:

Изображения