В мужском парном разряде выступает обычно вместе со своим братом-близнецом Майком. Оба брата также выступали в одиночном разряде за сборную США в Кубке Дэвиса. В паре братья выигрывали детские и молодёжные турниры с шестилетнего возраста, в том числе Открытый чемпионат США1996 года среди юношей. Первый профессиональный титул пара завоевала в 1998 году в Атланте.
Первым турниром Большого шлема, в котором пара достигла финала, и первым, который она выиграла, стал Открытый чемпионат Франции2003 года, где братья победили в финале Евгения Кафельникова и Пола Хаархуса. 2003 год братья закончили на первом месте в рейтинге мужских пар (успех, который они повторили затем в 2005, 2006 и 2007 годах). В дальнейшем пара выиграла все остальные турниры Большого шлема (в общей сложности семь побед) и ещё восемь раз играла в финале. В 2005 году пара участвовала в финалах всех четырёх турниров Большого шлема, хотя выиграла только в Открытом чемпионате США. В 2005—2006 годах пара сыграла в финалах семи турниров Большого шлема подряд, рекордный показатель с тех пор, как в 1968 году в этих турнирах было разрешено участвовать профессионалам (см.Открытая эра). Из 12 своих побед на турнирах Большого шлема пять Боб и Майк одержали на Открытом чемпионате Австралии и ещё четыре на Открытом чемпионате США.
Братья защищают цвета флага США в Кубке Дэвиса с 2003 года и за это время одержали 21 победу при двух поражениях (ещё четыре победы при двух поражениях Боб Брайан одержал в одиночном разряде). В 2007 году Боб и Майк Брайаны вместе со сборной США наконец завоевали Кубок Дэвиса. Пара трижды участвовала в Олимпийских играх — в Афинах проиграв в четвертьфинале будущим чемпионам, в Пекине, где была посеяна под первым номером, завоевав бронзовые медали, и в Лондоне-2012, где братья наконец стали олимпийскими чемпионами и завершили завоевание карьерного Золотого шлема.
Отец Боба, Уэйн Брайан, выпустил книгу «Формула: Как вырастить вашего сына чемпионом».
В детстве Бобу и Майку запрещалось играть друг против друга.[2] Если жребий сводил их в одном и том же турнире в одиночном разряде, они поочерёдно сдавали матчи без игры. Позже, во взрослом туре, братья всё сыграли между собой восемь встреч.[3]
Капитан сборной США Патрик Макинрой согласился включить братьев в сборную не раньше, чем они выиграют свой первый турнир Большого шлема.[4]