В мужском парном разряде выступает обычно вместе со своим братом-близнецом Бобом. Оба брата также выступали в одиночном разряде за сборную США в Кубке Дэвиса. В паре братья выиграли с шестилетнего возраста более ста детских и молодёжных теннисных турниров, в том числе Открытый чемпионат США1996 года среди юношей. Первый профессиональный титул пара завоевала в 1998 году в Атланте.
Первым турниром Большого шлема, в котором пара достигла финала, и первым, который она выиграла, стал Открытый чемпионат Франции2003 года, где братья победили в финале Евгения Кафельникова и Пола Хаархуса. 2003 год братья закончили на первом месте в рейтинге мужских пар (успех, который они повторили затем в 2005, 2006 и 2007 годах). В дальнейшем пара выиграла все остальные турниры Большого шлема, завоевав «карьерный» Большой шлем (в общей сложности семь побед), и ещё восемь раз играла в финале. В 2005 году пара участвовала в финалах всех четырёх турниров Большого шлема, хотя выиграла только в Открытом чемпионате США. В 2005—2006 годах пара сыграла в финалах семи турниров Большого шлема подряд, рекордный показатель с тех пор, как в 1968 году в этих турнирах было разрешено участвовать профессионалам (см.Открытая эра). Из восьми совместных побед Боба и Майка в турнирах Большого шлема, четыре приходятся на Открытый чемпионат Австралии.
Братья защищают цвета флага США в Кубке Дэвиса с 2003 года и за это время одержали 15 побед при двух поражениях. В 2007 году Боб и Майк Брайаны вместе со сборной США завоевали Кубок Дэвиса. Пара дважды участвовала в Олимпийских играх, в Афинах проиграв в четвертьфинале будущим чемпионам, а в Пекине, где была посеяна под первым номером, завоевав бронзовые медали.
В смешанном парном разряде Майк Брайан четырежды играл в финалах турниров Большого шлема, одержав две победы, оба раза в паре с Лизой Раймонд: на Открытом чемпионате США 2002 года (в финале ему противостояли брат Боб и Катарина Среботник) и на Открытом чемпионате Франции в 2003 году. Ещё два раза (в 2001 и 2008 году) Майк Брайан играл в финале Уимблдонского турнира среди смешанных пар, причём во второй раз уже он в паре со Среботник уступил Бобу и Саманте Стосур.
Отец Майка, Уэйн Брайан, выпустил книгу «Формула: Как вырастить вашего сына чемпионом».
В детстве Бобу и Майку запрещалось играть друг против друга.[2] Если жребий сводил их в одном и том же турнире в одиночном разряде, они поочерёдно сдавали матчи без игры. Позже, во взрослом туре, братья всё сыграли между собой восемь встреч.[3]
Тренер сборной США Патрик Макинрой согласился включить братьев в сборную не раньше, чем они выиграют свой первый турнир Большого шлема.[4]
США
Евгений Кафельников 
Пауль Хаархус
Йонас Бьоркман 
Макс Мирный
Мартин Дамм 
Леандер Паес
Фабрис Санторо 
Ненад Зимонжич
Марк Ноулз
Даниэль Нестор 
Айсам-уль-Хак Куреши 
Хория Текау 
Тодд Вудбридж
Уэйн Блэк 
Уэсли Муди
Катарина Среботник 
Даниэла Гантухова 
Энди Рам
Джон Пий Боланд и 
Фридрих Траун · 1900: 
Харольд Китсон и Чарльз Винслоу; 
Фернандо Гонсалес и Николас Массу · 2008: 
Роджер Федерер и Станислас Вавринка · 2012: 