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Identification de la substance

Formule Chimique :
6-[(1-m�thyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)thio]-1H-purine

Ensemble des dénominations

BAN : AZATHIOPRINE
CAS : 446-86-6
DCF : AZATHIOPRINE
DCIR : AZATHIOPRINE
USAN : AZATHIOPRINE
bordereau : 810
code exp�rimentation : BW-57332
code exp�rimentation : NSC-39084
dci : azathioprine
rINN : AZATHIOPRINE

Classes Chimiques

Regime : liste I

Proprietés Pharmacologiques

  1. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
  2. ANTIMETABOLITE (principale certaine)
  3. ANTIMITOTIQUE (principale certaine)
  4. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)

Mécanismes d'action

  1. principal
    Permet la formation d'un nucl�otide atypique (antim�tabolite) inhibant la biosynth�se des nucl�otides puriques.

Effets Recherchés

  1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)
  2. ANTIMETABOLITE (principal)

Indications Thérapeutiques

  1. GREFFE D'ORGANES (principale)
    - Pharmacotherapy 1987;7:165-177.
  2. GREFFE DE REIN (principale)
    L'association de sirolimus � l'azathioprine r�duit l'incidence et la s�v�rit� des �pidodes de rejet aigu :
    - Lancet 2000;356:194-202.
  3. POLYARTHRITE RHUMATOIDE (principale)
  4. PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE (secondaire)
  5. ANEMIE HEMOLYTIQUE AUTOIMMUNE (principale)
    R�sistant � la corticoth�rapie.
  6. COLLAGENOSE (principale)
  7. SCLERODERMIE (principale)
  8. HEPATITE AUTO-IMMUNE (principale)
    Permet de diminuer les doses de cortico�des.
    Permettrait de prolonger l'action de l'association prednisolone-azathioprine apr�s un an de r�mission :
    - N Engl J Med 1995;333:958-963.
    La r�mission peut �tre maintenue par l'azathioprine seule :
    - N Engl J Med 1995;333:958-963.
  9. MYASTHENIE (principale)
    Indiqu�e en association � la corticoth�rapie lorsque survient un �chappement � cette derni�re :
    - Sem Hop Paris 1993;69:916-919.
  10. GLOMERULONEPHRITE (secondaire)
  11. SYNDROME NEPHROTIQUE (secondaire)
    Corticod�pendant.
  12. MALADIE DE CROHN (principale)
    Dans les formes cortico-d�pendantes, permet la diminution ou l'arr�t de la corticoth�rapie.
    M�ta-analyse positive :
    - Ann Intern Med 1995;123:132142.
    Un dose de charge par voie intraveineuse raccourcirait le d�lai d'action de l'azathioprine (�tude pilote, r�f�rences) :
    - Gastroenterology 1995;109:1808-1817.
    Essai randomis� positif :
    - Gut 1995;37:674-678.
    L'effet pr�ventif des r�cidives dispra�trait apr�s 4 ans de traitement :
    - Lancet 1996;347:215-219.
    L'administration en lavement pourrait r�duire les effets secondaires syst�miques :
    - Gut 1996;39:63-68.
    Autres r�f�rences :
    - Scand J Gastroenterol 1985;20:1197-1203.
    - Gastroenterol Clin North Am 1989;18:57-72.
    - Gastroenterology 1991;101:39-46.
    - Am J Gastroenterol 1996;91:423-433.
    - Scand J Gastroenterol 1999;34:111-115.
    Analyse de d�cision (mod�le de Markov) : le b�n�fice du traitement d�passe largement le risque de lymphome :
    - Gastroenterology 2000;118:1018-1024.
  13. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (secondaire)
    Essai randomis� positif dans la pr�vention des rechutes :
    - Br Med J 1992;305:20-22.
    L'administration en lavement pourrait r�duire les effets secondaires syst�miques :
    - Gut 1996;39:63-68.
    Autres r�f�rences :
    - Clin Gastroenterol 1979;8:187.
    - Br Med J 1982;284:1291.
    - Gastroenterol Clin North Am 1989;18:57-72.
    Permettrait de r�duire l'incidence des r�cidives � long terme apr�s traitement des formes corticor�sistantes par la ciclosporine IV
    (�tude pilote) :
    - Am J Gastroenterol 1996;91:2498-2499.
    Autre r�f�rence :
    - Scand J Gastroenterol 1999;34:111-115.
    Essai randomis� vs mycoph�nolate mof�til, en association � la prednisolone. L'azathioprine semble plus efficace :
    - Am J Gastroenterol 2000;95:1201-1207.
    Le traitement IV pendant 36 � 72 heures a permis d'�viter la colectomie chez 5 sur 9 des malades r�sistant aux cortico�des:
    - Am J Gastroenterol 2000;95:3463-3468
  14. PERIARTERITE NOUEUSE (secondaire)
    Apr�s �chec du traitement st�ro�dien :
    - Am J Med 1979;67:941.
  15. RHUMATISME PSORIASIQUE (secondaire)
    - Sem Hop Paris 1991;67:1028-1036.
  16. MALADIE DE BEHCET (� confirmer)
    Essai positif :
    - N Engl J Med 1990;322:281-285.
  17. CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE (� confirmer)
    Pas de b�n�fice au cours d'un essai randomis� :
    - Gastroenterology 1980;78:1005-1010.
    Essai randomis� de l'association azathioprine + cortico�des versus placebo chez des malades r�pondant incompl�tement � l'acide ursod�soxycholique: l'association azathioprine+ cortico�des entrainerait une am�lioration clinique et biologique apr�s 1 an de traitement:
    - J Hepatol 1998;29:736-742.
  18. SCLEROSE EN PLAQUES (� confirmer)
    Int�r�t r�el non d�montr� apr�s un double aveugle sur 354 sujets pendant trois ans :
    - Lancet 1988;2:179-183.
    M�ta-analyse des essais randomis�s concluant � un int�r�t faible :
    - Lancet 1991;338:1051-1055.
    Serait aussi efficace que les traitement par interf�ron b�ta 1 B; m�ta-analyse des essais randomis�s:
    - Lancet 1997; 350 :261.
  19. POLYMYOSITE (� confirmer)
    - Am J Med 1993;94:379-387.
  20. ASTHME CORTICODEPENDANT (� confirmer)
    Indication rare, asthme corticod�pendant s�v�re, apr�s �chec des autres traitements.
    - South Med J 1993;86:94-95.
  21. PEMPHIGUS (� confirmer)
    Dans les formes r�sistantes aux cortiicoides ou si les corticoides sont contrindiqu�s:
    - J Dermatol Surg Oncol 1984;10:462-464.
    - Arch Dermatol 1996;132:203-212
  22. DIABETE INSULINODEPENDANT (information n�gative)
    Etude de 49 patients de moins de 20 ans trait�s dans les 20 jours suivant la d�couverte de la maladie . Pas de r�sultat significatif:
    - Diabetes 1989;38:779-783.
  23. MALADIE DE DUCHENNE (� confirmer)
    - Neurology 1993;43:520-527.

Effets secondaires

  1. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
  2. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
  3. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
  4. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
    28 cas de leucop�nie sur 739 sujets trait�s pour des affections inflammatoires intestinales, en moyenne apr�s 27 mois de traitement. 9 cas s�v�res, 2 cas mortels :
    - Gastroenterology 1992;102:A609.
    Autre publication :
    - Gut 1993;34:1081-1085.
  5. AGRANULOCYTOSE (CERTAIN RARE)
  6. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
    17 cas de thrombop�nie sur 739 sujets (m�mes sujets que ceux dont il est fait part pour terme leucop�nie), dont 8 pr�sentant �galement une leucop�nie :
    - Gastroenterology 1992;102:A609.
    Autre publication :
    - Gut 1993;34:1081-1085.
  7. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN TRES RARE)
    Un cas r�versible � l'arr�t du traitement :
    - J Intern Med 1990;227:69-72.
    Un cas chez un sujet pr�sentant un d�ficit en thiopurine m�thyltransf�rase, enzyme impliqu� dans le catabolisme de l'azathioprine :
    - Lancet 1993;341:436.
    Autres publications :
    - Arch Intern Med 1981;141:223.
    - Gut 1993;34:1081-1085.
    Un cas, chez un sujet d�ficient en thiopurine m�thyl transf�rase et ayant une h�patite auto-immune :
    - J Hepatol 1995;23:351-354.
    Serait favoris�e par un d�ficit g�n�tique en thiopurine m�thyltransf�rase :
    - Ann Intern Med 1997;126:608.
  8. ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)
  9. ANEMIE APLASTIQUE (A CONFIRMER )
    Un cas :
    - Nephrol Dial Transplant 1996;11:1371-1373.
    Un cas sans atteinte des autres lign�es chez un enfant trait� pour un lupus :
    - Pediatric Infec Dis J 1997;16:1093-1095.
  10. RASH (CERTAIN RARE)
    - Therapie 1985;40:195-202.
    Un cas apr�s 4 semaines de traitement chez un patient atteint d'une maladie de Crohn et ayant pu �tre ult�rieurement d�sensibilis� :
    - Dig Dis Sci 1997;42:823.
  11. CHOC ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
    Deux cas, quelques heures apr�s une prise unique chez deux sujets d�j� expos�s (respectivement 7 ans et 4 mois ant�rieurement) :
    - J Am Acad Dermatol 1993;29:795-796.
  12. ALOPECIE (CERTAIN TRES RARE)
  13. URICEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
  14. LEUCEMIE AIGUE (CERTAIN )
    Un cas de leuc�mie my�lo�de aigu�, chez un sujet trait� depuis neuf ans pour une polymyosite :
    - Clin Lab Haematol 1994;16:285-289.
  15. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)
  16. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
  17. ICTERE (CERTAIN TRES RARE)
  18. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
  19. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
  20. CHOLESTASE (CERTAIN TRES RARE)
    Quatre cas de cholestase intrah�patique :
    - Transplant Proc 1989;21:1716.
  21. HEPATITE CHOLESTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
    - Gastroenterology 1984;86:162-165.
    - J Heart Transplant 1990;9:577-578.
    Un cas rapport�:
    - Can J Gastroenterol 1998;12:479-483.
    Un cas survenant apr�s 24 ans de traitement chez un malade atteint de myasth�nie :
    - Clin Drug Invest 2000;19:75-78.
  22. HEPATITE MIXTE (CERTAIN )
    Deux cas apr�s transplantation h�patique :
    - Hepatology 1991;14:806-810.
  23. HEPATITE CYTOLYTIQUE (A CONFIRMER )
    Un cas rapport� :
    - Gastroenterol Clin Biol 1996;20:912-913.
  24. PANCREATITE AIGUE (CERTAIN RARE)
    Onze cas d�crits :
    - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:15.
    Onze cas rapport�s � la pharmacovigilance australienne depuis 1972 :
    - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:15.
    Un cas, d'origine probablement immunoallergique :
    - Presse Med 1996;25:1650.
    Autres r�f�rences :
    - Gastroenterology 1972;62:1041.
    - Am J Med Sci 1978;276,2:211.
    - Arch Dermatol 1979;115:179.
    - Gastroenterology 1980;78:815.
  25. AMYLASEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
  26. STERILITE MASCULINE (CERTAIN )
    St�rilit� r�versible :
    - Concours Med 1980;102:1591.
  27. SYNDROME DE BUDD-CHIARI (A CONFIRMER )
    - Virchows Arch 1982;395:245-256.
    - Gastroenterol Clin Biol 1983;7:894-897.
    Thrombose veineuse sus-h�patique: un cas trait� avec succ�s par un shunt porto syst�mique intrah�patique transjugulaire :
    - Clin Nephrol 1998;50:118-122.
  28. HYPERTENSION PORTALE (A CONFIRMER )
    Un cas :
    - Postgrad Med J 1988;64:950.
  29. AZOOSPERMIE (A CONFIRMER )
    - Acta Chir Scand 1974;140:494.
  30. ANEMIE MEGALOBLASTIQUE (A CONFIRMER )
    - Br J Clin Pharmacol 1984;17:171.
    - Lancet 1986;1:156.
  31. ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
    - Clin Haematol 1978;7:431.
  32. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
    R�action d'hypersensibilit� avec fi�vre, arthralgies, myalgies, rash :
    - Br Med J 1980;6,211:367.
  33. CANCERIGENE (A CONFIRMER )
    Controvers� chez les patients atteints de maladies inflammatoires intestinales :
    - Lancet 1994;343:1249-1252.
  34. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN TRES RARE)
    En particulier apr�s une transplantation r�nale.
    Un cas d'h�patite fulminante secondaire � l'infiltration lymphomateuse du foie au cours du traitement d'une polyarthrite rhumato�de :
    - Mayo Clin Proc 1997;72:643-645.
  35. RETICULOSARCOME (A CONFIRMER )
    - J Am Med Ass 1971;215:2085.
  36. MELANOME (A CONFIRMER )
    - Br Med J 1972;2:291.
  37. ADENOCARCINOME (A CONFIRMER )
    - Arthritis Rheum 1974;17:92.
    - Scand J Rheumatol 1988;67:73.
  38. CANCER DU FOIE (A CONFIRMER )
    Carcinome h�patocellulaire. Un cas d�crit associ� � une glycog�nose h�patique focale :
    - Hum Pathol 2000;31:874-876.
  39. HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
    Avec fi�vre et polyarthrite :
    - Can Med Assoc J 1973;109:1081.
    cinq cas d�crits chez des insuffisant r�naux (transplant�s ou patients atteints de maladie de syst�me) :
    - Lancet 1996;348:542-543.
    Un nouveau cas chez un myasth�nique:
    - Therapie 1998;53:77-78.
    En association avec la 6-mercaptopurine : Etude de tol�rance chez 95 enfants atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Arr�t du traitement dans 18% des cas pour hypersensibilit� ou infections s�v�res :
    - Gastroenterology 1998;115:813-821.
  40. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (CERTAIN RARE)
    Par hypersensibilit� :
    - Am J Clin Pathol 1989;82:148.
    Un cas de pneumopathie interstitielle (en l'absence d'infection) r�versible � l'arr�t :
    - Nephrol Dial Transpant 1992;7:362-364.
  41. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE (A CONFIRMER )
    - Aust N Z J Med 1972;2:272.
  42. HEMOPTYSIE (A CONFIRMER )
    Un cas d'h�morragie pulmonaire chez un enfant :
    - Pediatr Nephrol 1995;9:470-473.
  43. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
  44. NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE AIGUE (A CONFIRMER )
    N�phrite interstitielle aigu� et h�patite simultan�e chez un patient, attribu�e � une r�action d'hypersensibilit�, r�versible � l'arr�t du traitement et r�apparaissant lors de la r�introduction :
    - J Rheumatol 1992;19:807-809.
  45. FIBRILLATION AURICULAIRE (A CONFIRMER )
    Un cas de fibrillation auriculaire accompagn�e de fi�vre :
    - Br Med J 1985;291:706.
  46. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
    Deux cas :
    - BMJ 1981;283:823.
    Autre r�f�rence :
    - Arthritis Rheum 1982;25:1388-1389.
  47. DIARRHEE (A CONFIRMER )
    Diarrh�e aigu� :
    - Gut 1988;29:686-688.
    Absence de r�cidive avec la 6-mercaptopurine, un cas d�crit :
    - Gastroenterol Clin Biol 1995;19:117-119.
  48. MENINGITE ASEPTIQUE (A CONFIRMER )
    Revue sur cet effet secondaire :
    - Am J Med 1975;58:644-654.
  49. HYPERPLASIE NODULAIRE REGENERATIVE DU FOIE (A CONFIRMER )
    3 cas d�crits d'hyperplasie nodulaire r�g�n�rative :
    - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:968-973.
    Un cas d�crit, compliqu� d'hypertension portale :
    - Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:569-573.
  50. DOULEUR ARTICULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
  51. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
  52. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
    Un cas, au cours d'une r�action d'hypersensibilit� � l'azathioprine :
    - Arch Dermatol 1996;132:1254-1255.

Effets sur la descendance

  1. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
    T�ratog�ne chez le lapin et non t�ratog�ne chez la souris et le rat.
  2. TERATOGENE CHEZ L'HOMME
    T�ratog�nicit� probable mais augmentation faible du risque de malformation.
    Serait sans danger aux doses utilis�es dans le traitement de la maladie de Crohn, 3 cas d�crits, 16 cas cit�s :
    - Presse Med 1996;25:1389-1390.
  3. INFECTION FOETALE
    - Lancet 1975;1:1360.

Pharmaco-Dépendance

  1. NON

Précautions d'emploi

  1. ALLAITEMENT
    Une faible proportion d'azathioprine ou de ses m�tabolites sont excr�t�s dans le lait maternel.
    Le risque semble faible. N�c�ssit� de contr�ler les concentrations plasmatiques chez la m�re:
    - N Engl J Med 2000;343:118-126
  2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
    Allongement de la demi-vie plasmatique :
    - Nouv Presse Med 1977;6:3209.
  3. INSUFFISANCE RENALE
    Allongement de la demi-vie d'�limination. R�duire la posologie.
  4. DEFICIT EN XANTHINE-OXYDASE
    Aggrave la toxicit� h�matologique :
    - Presse Med 1995;24:987-988.

Contre-Indications

  1. ANEMIE
  2. LEUCOPENIE
  3. THROMBOPENIE
  4. APLASIE MEDULLAIRE
  5. GROSSESSE
    T�ratog�ne chez l'animal.
  6. ALLAITEMENT
    Une faible proportion d'azathioprine ou de ses m�tabolites sont excr�t�s dans le lait maternel.
    Le risque semble faible.N�c�ssit� de contr�ler les concentrations plasmatiques chez la m�re:
    - N Engl J Med 2000;343:118-126
  7. INFECTION
    En �volution.
  8. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

Voies d'administration

- 1 - ORALE
- 2 - INTRAVEINEUSE Intraveineuse lente d'azathioprine sodique

Posologie et mode d'administration

Dose usuelle par voie orale :
- Adultes et enfants : trois � cinq milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour.
Surveillance g�n�rale rigoureuse, principalement h�matologique.
Usage r�serv� principalement en milieu hospitalier.
En cas d'administration concomittante d'allopurinol, l'azathioprine doit �tre r�duite au tiers ou au quart de la dose habituelle.

Pharmaco-Cinétique

- 1 - ELIMINATION 50 %/24 heures voie r�nale
- 2 - DEMI VIE 5 heure(s) voie orale
- 3 - REPARTITION lait
- 4 - REPARTITION 30 % lien prot�ines plasmatiques

Absorption
Bonne absorption par le tractus gastro-intestinal apr�s une prise orale. Le taux plasmatique maximale est atteint une � deux heures apr�s une administration orale. Biodisponibilit� d'environ 40 %.
Répartition
Liaisons aux prot�ines plasmatiques de l'azathioprine et de la mercaptopurine : 30%.
Une faible proportion d'azathioprine ou de ses m�tabolites sont excr�t�s dans le lait maternel.
Passe la barri�re placentaire.
Demi-Vie
La demi-vie de l'aziothioprine et de ses m�tabolites est d'environ 5 heures apr�s une administration orale. Allongement de la demi-vie en cas d'insuffisance h�patocellulaire.
Métabolisme
Transformation en 6-mercaptopurine. Le 6-mercaptopurine est transform� intracellulairement en thiopurines dont l'acide thio-inosinique est le plus actif.
Elimination
(VOIE RENALE)
50 % de la dose administr�e sont excr�t�s dans les urines en 24 heures (10 % sous forme inchang�e et 40% sous forme de m�tabolites (mercaptopurine et autres).

Bibliographie

- Clin Pharmacol Ther 1969;10:136.
- Reactions 1989;269:12. (EFFETS SECONDAIRES)
- Drug Saf 1995;13:219-227. (EFFETS SECONDAIRES)*
- Scand J Gastroenterol 1998;33:92-99.

Spécialités

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