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Identification de la substance

Formule Chimique :
(-)(9E)-(3S4R5S8R12S14S15R16S18R19R26aS)-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R3R4R)-4-hydroxy-3-m�thoxycyclohexyl]-1-m�thyl�th�nyl]-14,16-dim�thoxy-4,10,12,18-t�tram�thyl-8-(prop-2-�nyl)-5,6,8,11,.,19,24,25,26,26a-hexad�cahydro-15,19-�poxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]etc

Ensemble des dénominations

BAN : TACROLIMUS
CAS : 104987-11-3 (tacrolimus anhydre)
CAS : 109581-93-3 (tacrolimus monohydrat�)
DCIR : TACROLIMUS
USAN : TACROLIMUS
bordereau : 2904
code exp�rimentation : FK-506
code exp�rimentation : FR-900506
dci : tacrolimus
rINN : TACROLIMUS

Classes Chimiques

Proprietés Pharmacologiques

  1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
  2. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P 450 3A4 (principale certaine)
    Clin Pharm Ther 2000;67:201-214
  3. SUBSTRAT DU CYP 3A4 (principale certaine)
    Clin Pharm Ther 2000;67:201-214

Mécanismes d'action

  1. principal
    Substance de m�canisme identique � celui de la ciclosporine mais d'activit� 100 fois sup�rieure. Supprime les r�ponses immunitaires ou humorales en inhibant la production des interleukines 2,3, 4 ainsi que de l'interf�ron gamma.
    Une r�duction de la production de monoxyde d'azote par la NO synthase de type 2 pourrait contribuer � l'activit� favorable vis � vis des ph�nom�nes de rejet :
    - Br J Pharmacol 1999;128:337-344.

Effets Recherchés

  1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

Indications Thérapeutiques

  1. GREFFE D'ORGANES (principale)
    Transplantation pulmonaire, transplantation d'�lots pancr�atiques, d'intestin gr�le, de foie, de rein, de coeur
    Transplantations chez l'enfant; revue g�n�rale :
    - J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26:90-102.
    Mode d'emploi pour les greffes de pancr�as et de rein :
    - Clin Transplant 1998;12:260-262.
  2. GREFFE DE FOIE (principale)
    Essai randomis� tacrolimus versus ciclosporine :
    - Lancet 1994;344:423-428.
    Essai randomis� tacrolimus versus ciclosporine :
    - N Engl J Med 1994;331:1110-1115.
    Revue g�n�rale de cette indication, 27 r�f�rences :
    - Am J Health-Syst Pharm 1995;52:1569-1571.
    Sup�riorit� probable du tacrolimus sur la ciclosporine :
    - Lancet 1995;345:1345-1350.
    Efficacit� sup�rieure � celle de la ciclosporine en termes de survie des patients. Etude multicentrique sur 529 sujets:
    - Transplant Proc 1998;30:1399-1400.
  3. GREFFE DE COEUR (principale)
    Essai randomis� versus ciclosporine: le tacrolimus r�duirait l'incidence du rejet aig�:
    - J Heart Lung Transplant 1997;16:1001-1010.
  4. GREFFE DE REIN (principale)
    En cas de rejet corticor�sistant :
    - Transpl Int 1997;10:51-54.
    Revue g�n�rale :
    - Nephron 1998;79:8-20.
    Une m�ta-analyse portant sur plus de 1000 sujets montre que le risque de rejet sur un an est plus faible avec le tacrolimus qu'avec la ciclosporine :
    - BMJ 1999;318:104-107.
    Etude de 20 malades suivis prospectivement et recevant une immunosuppression primaire par le tacrolimus. L'�tude sugg�re l'efficacit� du traitement et une faible incidence de diab�te (10%) :
    - Adv Ther 1999;16:210-218.
  5. GREFFE DE POUMON (principale)
    Le tacrolimus serait plus efficace que la ciclosporine (essai randomis� positif) :
    - Ann Thorac Surg 1995;60:580-585.
  6. GREFFE DE PANCREAS ENDOCRINE (� confirmer)
    En cas de rejet corticor�sistant :
    - Transpl Int 1997;10:51-54.
  7. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE (� confirmer)
    Revue g�n�rale:
    - Bone Marrow Tranplant 1998;22:217-225.
  8. REACTION DU GREFFON CONTRE L'HOTE (� confirmer)
    Apr�s greffe de moelle.
    Revue g�n�rale destin�e � d�terminer la dur�e optimale du traitement :
    - Biodrugs1999;11:343-358.
    Autre r�f�rence :
    - Ann Pharmacother 2000;34:377-381.
    Le tacrolimus semble efficace et bien tol�r� dans une �tude chez 41 enfants recevant une greffe de moelle osseuse :
    - Bone Marrow Transplant 2000;26:161-167.
  9. SYNDROME NEPHROTIQUE (� confirmer)
    En cas de r�sistance aux cortico�des. Etude pilote :
    - Nephrol Dial Transplant 1993;8:1286-1290.
  10. PSORIASIS (� confirmer)
    Formes r�sistant au traitement usuel (7 cas trait�s) :
    - Arch Dermatol 1992;128:781-785.
  11. ECZEMA ATOPIQUE (� confirmer)
    Utilis� en pommade dans les formes s�v�res � mod�r�es :
    - J Allergy Clin Immunol 1997;99:478.
    En application locale � 0,3%: serait efficace et bien tol�r�:
    - J Am Acad Dermatol 1998;38:69-76.
    Discussion:
    - N Engl J Med 1998;339:1788-1789.
  12. PYODERMITE PHAGEDENIQUE (� confirmer)
    - Ann Intern Med 1993;119:595-598.
  13. POLYMYOSITE (� confirmer)
    Huit cas r�fractaires au traitement habituel ; am�lioraion fonctionnelle dans 7 cas :
    - Lancet 1999;353:1762-1763.
  14. CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE (� confirmer)
    Am�lioration biologique dans un essai pilote chez dix patients :
    - Am J Gastroenterol 1995;90:455-459.
  15. HEPATITE AUTO-IMMUNE (� confirmer)
    Etude pilote :
    �- Am J Gastroenterol 1995;90:771-776.
  16. ENTEROPATHIE AUTO-IMMUNE (� confirmer)
    Serait efficace chez l'enfant en cas de r�sistance aux cortico�des et � la ciclosporine (�tude pilote) :
    - Gastroenterologie 1996;111:237-242.
  17. MALADIE DE CROHN (� confirmer)
    Etude chez 3 malades atteints de maladie de Crohn du gr�le proximal compliqu� de fistules :
    - Am J Gastroenterol 1997;92:876-879.
    En cas de corticor�sistance lors d'une pouss�e, l'administration de tacrolimus induirait une r�mission rapide dans la plupart des cas; �tude chez 11 malades atteints de Crohn ou de rectocolite h�morragique:
    - Am J Gastroenterol 1998;93:1860-1866.
    Deux sujets atteints de fistule p�rin�ale trait�s avec succ�s :
    - J Clin Gastroenterol 2000;30:200-202.
    Etude pilote de l'application locale chez 8 enfants atteints de formes orales ou p�rin�ales. Am�lioration notable dans 7 cas mais r�cidive � l'arr�t du traitement:
    - Gut 2000;47:436-440
  18. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (� confirmer)
    En cas de corticor�sistance lors d'une pouss�e, l'administration de tacrolimus induirait une r�mission rapide dans la plupart des cas; �tude chez 11 malades atteints de Crohn ou de rectocolite h�morragique:
    - Am J Gastroenterol 1998;93:1860-1866.
  19. LICHEN PLAN (� confirmer)
    6 cas de lichen �rosif des muqueuses trait�s avec succ�s:
    - Br J Dermatol 1999;140:338-342.
  20. UVEITE (� confirmer)
    Revue g�n�rale sur les uv�ites :
    - Biodrugs 2000;13:397-408.

Effets secondaires

  1. INSUFFISANCE RENALE (CERTAIN )
    Deux cas associ�s � une insuffisance h�patique chez des sujets pr�sentant des concentrations plasmatiques anormalement �lev�es :
    - Clin Transplant 1993;7:546-551.
  2. TOXICITE RENALE (CERTAIN )
    Serait � l'origine de 17% des dysfonctionnements du greffon avec des l�sions principalement tubulaires et art�riolaires (�tude chez 22 malades). Am�lioration apr�s r�duction de la posologie :
    - Clin Transplant 1997;11:237-242.
    3 cas de microthromboses glom�rulaires et 1 cas microart�riolaire chez des greff�s r�naux:
    - Transplant Proc 1998;30:2813-2814.
    La n�phrotoxicit� du tacrolimus serait identique (m�me fr�quence, m�me tableau, � celle de la ciclosporine:
    - Clin Nephrol 1998;49:356-363.
    Un cas de vacuolisation des cellules tubulaires r�nales chez un adolescent transplant� r�nal, chez qui les concentrations plasmatiques en tacrolimus �taient 10 fois les concentrations attendues:
    - Clin Transplant 2000;14 (suppl 3) :30-32
  3. INFECTION (CERTAIN )
  4. TOXICITE NEUROLOGIQUE (CERTAIN )
    Appara�t chez pr�s d'un tiers des sujets � la suite de greffes du foie, se manifeste par des tremblements, une aphasie et des convulsions tonico-cloniques :
    - Ann Neurol 1994;35:498-501.
  5. PNEUMONIE (CERTAIN )
    Principalement � Legionella ou fongique (aspergillose ou cryptococcose) :
    - Transplantation 1996;61:396-401.
  6. TREMBLEMENT (CERTAIN )
    Fr�quence non pr�cis�e :
    - Ann Neurol 1994;36:688-703.
  7. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN )
    Deux cas rapport�s de neuropathie p�riph�riques avec d�ficit moteur par atteinte axonale, r�versible � l'arr�t du traitement :
    - Lancet 1994;343:862-863.
  8. LEUCOENCEPHALOPATHIE (CERTAIN TRES RARE)
    Trois cas d�crits de d�my�linisation confirm�s par biopsie, r�versibles lors de la r�duction de la posologie :
    - Ann Neurol 1996;40:575-580.
    Un cas apr�s transplantation pulmonaire, r�gressif � l'arr�t du traitement :
    - Ann Thorac Surg 1997;64:1461-1464.
    Deux cas d�crits :
    - Transplant Proc 1998;27:1477-1478.
    Deux cas associ�s � des convulsions chez des transplant�s h�patiques :
    - Transplant Proc 1998;30:1477-1478.
    Quatre cas d�crits chez des enfants dont 2 r�versibles � l'arr�t :
    - Neurology 1999;52:1497-1500.
    Deux cas chez des enfants leuc�miques greff�s :
    - Bone Marrow Transplant 2000;25:331-334.
  9. ENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
    Un cas s�v�re avec confusion puis convulsions, coma et �tat de mal �pileptique en absence de surdosage apr�s 21 mois de traitement chez un transpplant� r�nal :
    - Nephrol Dial Transplant 1999;14:2489-2491.
  10. PARESTHESIE (CERTAIN )
    Fr�quence non pr�cis�e :
    - Ann Neurol 1994;36:688-703.
  11. ANXIETE (CERTAIN )
    Fr�quence non pr�cis�e :
    - Ann Neurol 1994;36:688-703.
  12. INSOMNIE (CERTAIN )
    Fr�quence non pr�cis�e :
    - Ann Neurol 1994;36:688-703.
  13. CAUCHEMAR (CERTAIN )
    Fr�quence non pr�cis�e :
    - Ann Neurol 1994;36:688-703.
  14. MUTISME (A CONFIRMER )
    Un cas d�butant apr�s 9 jours de traitement pour transplantation h�patique :
    - Transplantation 2000;70:979-982.
  15. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
    Sept cas sur 52 patients, n�cessitant l'utilisation d'insuline pendant plusieurs mois :
    - Transplantation 1993;56:962-867.
    Intol�rance au glucose et augmentation de l'insulin�mie chez 4/10 sujets ayant re�u une greffe du foie 5-9 mois auparavant :
    - Diabetes 1993;42:1753-1759.
    Un cas, n�cessitant l'utilisation d'insuline, r�versible � l'arr�t du traitement et au remplacement par la ciclosporine :
    - Z Gastroenterol 1996;34:128-131.
    Un cas d�crit:
    - Transplant Proc 1997;29:2737-2738.
  16. DIABETE (A CONFIRMER )
    Un cas d�crit de diab�te auto-immun apr�s greffe de foie :
    - Ann Intern Med 2000;132:511.
  17. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
    Induirait plus d'hypercholest�rol�mie que la ciclosporine chez les transplant�s r�naux:
    - Transplantation 1998;65:446-449.
  18. HYPERTENSION ARTERIELLE (CERTAIN )
  19. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN )
  20. SARCOIDOSE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
    Un cas chez un transplant� r�nal :
    - Transplantation 1999;68:1420-1423.
  21. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (A CONFIRMER )
    Un cas de syndrome h�molytique et ur�mique :
    - Lancet 1992;340:60-61.
    Trois cas de purpura thrombotique thrombocytop�nique au cours des 2 premi�res semaines de traitement :
    - Transplantation 1999;68:1336-1342.
    Un cas de purpura thrombotique thrombocytop�nique � la suite d'une transplantation h�patique, 3 autres cas ont d�j� �t� rapport�s :
    - Haematologica 2000;85:659-662.
    Un cas de syndrome h�molytique et ur�mique apr�s transplantation h�patique :
    - Clin Transplant 2000;14:262-265.
  22. ANEMIE (A CONFIRMER )
    Un cas d'an�mie s�v�re par atteinte toxique de la mo�lle :
    - Lancet 1993;341:1035-1036.
    2 cas d'an�mie aplasique chez des enfants � la suite de transplantation h�patique:
    - Transplantation 1998;65:575-577.
  23. CECITE (A CONFIRMER )
    Un cas r�versible de c�cit� corticale, accompagn� de c�phal�es, de tremblements et d'une prot�inorachie �lev�e, apr�s 8 jours de traitement :
    - Neurology 1993;43:2417-2418.
    Trois cas de c�cit� transitoire :
    - Bone Marrow Transplant 1996;18:569-572.
    Un cas de c�cit� corticale d�crit, associ� � des convulsions, gu�rison � l'arr�t du traitement.
    - Bone Marrow Transplant 1999 ; 23 : 959-962.
  24. NEVRITE OPTIQUE (CERTAIN )
    Un cas d�crit d'atteinte bilat�rale apr�s greffe de foie, non r�versible � l'arr�t du traitement :
    - Am J Ophtalmol 2000;129:536-538.
  25. DYSARTHRIE (A CONFIRMER )
    Un cas, �voluant jusqu'au mutisme total, lentement et partiellement r�versible :
    - Ann Neurol 1994;36:261.
    Un cas d�crit apr�s 7 jours de traitement, �voluant vers un mutisme total apr�s 10 � 20 jours, lentement et incompl�tement r�versible en 8 mois :
    - Mayo Clin Proc 1996;71:969-972.
  26. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
    Un cas fatal par insuffisance r�nale, chez un enfant de 18 mois :
    - Lancet 1995;346:702.
  27. MYOCARDIOPATHIE (CERTAIN )
    Serait fr�quent mais le plus souvent asympt�matique :
    - Lancet 1995;346:507.
  28. APLASIE MEDULLAIRE (A CONFIRMER )
    Un cas rapidement r�versible � l'arr�t :
    - Lancet 1997;350:714-715.
  29. ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
    Deux cas cit�s:
    - Lancet 1997;350:714-715.
  30. TORSADE DE POINTES (A CONFIRMER )
    Un cas s�v�re:
    - Transplantation 1998;66:535-537.
  31. HYPERPLASIE GINGIVALE (A CONFIRMER )
    Un cas trait� avec succ�s par l'azithromycine :
    - Nephrol Dial Transpl 1998;13:2980-2981.
  32. FACTEURS DE LA COAGULATION(DIMINUTION) (A CONFIRMER )
    Un cas d'inhibition du facteur V de la coagulation chez un transplant� du foie, sans complication h�morragique :
    - Transplantation 1999;68:1054-1056.

Effets sur la descendance

  1. PAS D'EFFET SIGNALE CHEZ L'HOMME
    Pourrait ne pas entra�ner de probl�me pendant la grossesse ni d'anomalie chez l'enfant (�tude limit�e � 9 cas) :
    - Transplantation 1993;56:1588-1589.
    Etude chez 16 femmes enceintes apr�s transplantation h�patique, sous ciclosporine ou tacrolimus: 10 grossesses men�es � terme sans malformations observ�es:
    - Clin Transplant 1998;12:396-400.
    Etude chez des femmes transplant�es sous tacrolimus ou ciclosporine: 22 grossesses, 23 enfants: pas de malformation observ�e:
    - Clin Transplant 1998;12:454-464.

Pharmaco-Dépendance

  1. NON

Précautions d'emploi

  1. INSUFFISANCE RENALE

Contre-Indications

  1. GROSSESSE
    Information manquante.
  2. ALLAITEMENT
    Information manquante.

Posologie et mode d'administration

Contr�le du dosage :
- Ther Drug Monit 1993;15:414-426.
Peut �tre utilis� en applications locales:
- Gut 2000;47:436-440

Pharmaco-Cinétique

- 1 - ABSORPTION 0.50 à 6 heure(s) taux plasmatique maximum
- 2 - REPARTITION 75 % lien prot�ines plasmatiques
- 3 - DEMI VIE 4 à 41 heure(s)
- 4 - METABOLISME foie
- 5 - ELIMINATION 1 % voie r�nale
- 6 - ELIMINATION 99 % voie f�cale

Absorption
La biodisponibilit� par voie orale faible et tr�s variable selon les sujets, li�e � une r�sorption m�diocre et � l'existence d'un m�tabolisme pr�syst�mique.
La r�sorption orale est saturable.
Les concentrations plasmatiques maximales sont observ�es apr�s 0.5 � 6 heures selon les sujets.
La prise d'aliments retarde la r�sorption et r�duit de 30% la biodisponibilit�.
Répartition
Forte fixation intra-�rythrocytaire o� la concentration peut �tre 100 fois sup�rieure � la concentration plasmatique. Cette fixation est saturable et le relargage est lent.
Existence d'une liaison saturable aux lymphocytes.
Liaison aux prot�ines plasmatiques voisines de 75% principalement � l'alpha 1 glycoprot�ine acide.
Large distributtion dans l'organisme. Concentrations tissulaires �lev�es dans les poumons, la rate, le coeur, le rein, le pancr�as, le cerveau, les muscles et le foie.
Les concentrations sanguines r�siduelles th�rapeutiques sont comprises entre 10 et 20 microg/l dans les premi�res semaines puis plus tard comprises entre 5 et 15 microg/l.
Les ph�nom�nes n�phrotoxiques sont associ�es � des concentrations sup�rieures � 20 microg/l.
Franchit la barri�re placentaire. Concentrations dans le sang du cordon voisines de 35% des concentrations plasmatiques maternelles.
Passe dans le lait.
Demi-Vie
Demi-vie moyenne de 12 heures. Les valeurs extr�mes sont comprises entre 4 et 41 heures.
Peut �tre alloong�e en cas d'insuffisance h�patique s�v�re.
Non modifi�e en cas d'insuffisance r�nale.
Métabolisme
M�tabolis� par le Cyt P4503A4 principalement au niveau h�patique mais aussi probablement au niveau intestinal avec une importante variabilit� interindividuelle.
Formation de nombreux m�tabolites mais qui ne semblent pas contribuer � l'activit�.

Elimination
Deux voies d'�limination co-existent :
- Voie r�nale :
Moins de 1% de la dose sont �limin�s dans les urines, et cela sous forme inchang�e.
- Voie f�cale :
Elimin� principalement par les fec�s sous forme de m�tabolites.

Bibliographie

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- Transplant Proc 1999;31,21S-24S. (Pharmacocin�tique)
- Drugs 2000;59:323-389.

Spécialités

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Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

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