immunologisk tolerans (original) (raw)
Etableringen af den centrale tolerans for T-cellerne finder sted i brislen (thymus), mens den for B-cellerne foregår i knoglemarven.
Immunologisk tolerans er immunforsvarets evne til at undlade at reagere mod bestemte antigener. Tolerans overfor kroppens egne celler, væv og uskadelige stoffer er en vigtig egenskab i immunforsvaret, som forhindrer uhensigtsmæssige immunreaktioner, der kan lede til autoimmune sygdomme og allergi.
Lymfocytter og antigener
Lymfocytter er celler i immunforsvaret, som er i stand til at reagere mod antigener, som fx kan stamme fra bakterier og virus. For at forhindre at lymfocytterne reagerer og beskadiger kroppens egne celler og væv, undergår de udvælgelsesprocesser, hvor de celler, der reagerer på kroppens eget væv eller på uskadelige substanser, sorteres fra.
Central tolerans
Den centrale immunologiske tolerans er en proces, der sikrer, at lymfocytter, der reagerer mod kroppens egne celler og væv, fjernes. Den betegnes "central", da den foregår i de primære, lymfatiske væv: knoglemarven, hvor B-cellerne udvikles, og thymus (brislen), hvor T-cellerne udvikles.
Lymfocytternes antigen-receptorer dannes ved en tilfældig rekombinationsproces, men da de celler, der bærere receptorer, som genekender kroppens egne væv selekteres fra, har det resulterende repertoire potentielt evnen til at genkende alt fremmed. Imidlertid er processen ikke fuldkommen, hvorfor der i blodet ofte kan findes lymfocytter, som alligevel kan reagere mod kroppens eget væv, såkaldte autoreaktive lymfocytter, der genkender autoantigen (selv-antigen).
Thymiske regulatoriske T-celler
I thymus udvælges også nogle T-celler, der specifikt genkender autoantigen, og disse trænes til at blive såkaldte thymiske regulatoriske T-celler (Treg). Disse bidrager efterfølgende til at opretholde tolerans i periferien, såkaldt perifer tolerans.
Perifer tolerans
Den perifere tolerans er et værn mod de autoreaktive lymfocytter, der undslap den centrale tolerans. Denne proces foregår i periferien, det vil sige i sekundært lymfatisk væv, herunder i lymfeknuderne og milten.
De væsentligste mekanismer for den perifere tolerans er for T-cellernes vedkommende aktiviteten af regulatoriske T-celler samt behovet for co-stimulation i fraværet af hvilket T-cellerne træder over i en ikke-responsiv tilstand betegnet anergi. For B-cellernes vedkommende er den væsentligste perifere toleransmekanisme behovet for T-celle-hjælp, samt induktion af anergi.
Priming og co-stimulation
For at kunne udøve deres aktivitet skal T-celler først primes. Dette foregår i de sekundære immunologiske væv i samspil med dendritiske celler. Den dendritiske celle skal først selv aktiveres ved møde med antigen, der også bærer 'faresignaler'. Herved opregulerer den dendritiske celle co-stimulatoriske molekyler (CD80 og CD86) samtidig med, at den præsenterer peptid-MHC kompleks for T-cellen. T-cellen modtager signal 1 via T-cellereceptorens (TCRs) genkendelse af peptid-MHC, og herefter signal 2 via CD28's genkendelse af CD80/CD86. Endelig udskiller den dendritiske celle cytokiner, der yderligere stimulerer T-cellen og for CD4 T-cellers vedkommende er med til at bestemme deres uddifferentiering til forskellige effektorcelle-subsets.
Modne T-celler, der har fuldført uddannelsen i thymus, og som måtte genkende antigen i periferien, skal gennemgå en proces betegnet priming inden de kan udøve deres effektorfunktioner. Dvs. en moden CD8 T-celle kan ikke umiddelbart påbegynde celledrab ved genkendelse af antigen, og en moden CD4 T-celle kan ikke umiddelbart orkestrere immunresponset, udskille cytokiner, hjælpe B-cellers produktion af antistoffer eller hjælpe makrofager til at nedbryde intracellulære aktiviteter. Disse funktioner kan først udføres efter, at T-celler har gennemgået priming. Herved forstås en proces, hvor T-cellerne først genkender antigen fremvist af dendritiske celler, der forinden har detekteret tilstedeværelsen af en infektion og som derigennem er blevet aktiveret.
Sådanne dendritceller fremviser antigen fra den patogene mikroorganisme eller parasit, samtidig med, at den fremviser molekyler, der kan aktivere T-cellen. Kun hvis T-cellerne samtidig genkender antigenet og modtager de aktiverende (co-stimulatoriske) signaler, kan den blive primet. Dendritcellen udskiller også signalstoffer (cytokiner), der påvirker CD4 T-celler og er med til at bestemme hvilken aktivitet, de pågældende CD4 T-celler efterfølgende skal udføre. Hvis en moden T-celle genkender antigen, men ikke samtidig modtager de co-stimulatoriske signaler (og for CD4 T-cellers vedkommende cytokiner), så vil de ikke blive korrekt aktiveret og vil i stedet overgå til en ikke-responsiv tilstand (anergi). Kravet om samtidig co-stimulation for korrekt priming sikrer, at autoreaktive T-celler, der er undsluppet den centrale tolerans, ikke fejlagtigt reagerer mod kroppens egne væv, idet det kun er i forbindelse med infektion, at der vil forefindes aktiverede dendritiske celler. T-celler, der er gået i anergi, vil kunne eksistere i kroppen et stykke tid, men vil efterfølgende gå til grunde ved apoptose (programmeret celledød).
Perifere regulatoriske T-celler
Den regulatoriske T-celle (grøn) er en specialiseret celle i immunforsvaret, som tilhører gruppen af T-celler. Regulatoriske T-celler kan dæmpe immunforsvarets reaktioner og forhindre aktivering af andre typer T-celler.
Hvis priming foregår i fraværet af pro-inflammatoriske cytokiner, men ved tilstedeværelse af regulatoriske cytokiner (fx TGF-β, IL-10), kan det også hænde, at CD4 T-celler uddifferentieres til perifere regulatoriske T-celler (forkortet pTreg). Dette er en særskilt undergruppe af Treg, som adskiller sig fra de thymiske Treg (tTreg), der uddifferentieres i thymus i forbindelse med den centrale toleransproces. Begge undertyper af Treg bidrager dog til opretholdelsen af den perifere tolerans, og de benytter de samme mekanismer. Treg kan 'stjæle' de co-stimulatoriske signaler fra de andre T-celler i forbindelse med disses priming, hvorved de andre T-celler undergår anergi. Dette skyldes, at Treg på deres overflade udtrykker molekyler (herunder CTLA-4), der kan udkonkurrere de andre T-cellers binding til de co-stimulatoriske molekyler på overfladen af de dendritiske celler. Hermed bliver de co-stimulatoriske signaler fra de dendritiske celler utilgængelige for de andre T-celler. Dertil kommer, at Treg udtrykker regulatoriske signalstoffer, såsom TGF-β og IL-10, der kan dæmpe aktiveringen af andre immunceller.
B-celler
For B-cellerne gælder, at effektiv aktivering kræver hjælp fra CD4 T-celler. Dette beror på, at B-celler, der genkender antigen, kan optage antigenet, delvist nedbryde det og fremvise peptider fra antigenet i kompleks med MHC-II til T-cellerne. Primede CD4 T-celler, der genkender peptid-MHCII kompleks på overfladen af aktiverede B-celler, kan da understøtte B-cellernes aktivering. Kravet om, at der skal findes en primet og antigenspecifik T-celle for at understøtte effektiv aktivering af B-cellerne, sikrer fejlagtig aktivering af B-cellerne. B-celler, der aktiveres for svagt eller ikke modtager tilstrækkelig T-celle-hjælp, går over i en anergisk tilstand.
Transplantation
Et vigtigt mål for transplantationsimmunologisk forskning er at udvikle metoder til at fremkalde tolerans overfor antigener i transplanterede organer og væv. En sådan tolerans vil kunne forhindre afstødningsreaktioner. Tolerans overfor donorantigener i forbindelse med transplantation kan opretholdes ved behandling med immundæmpende lægemidler. Efter en vellykket knoglemarvstransplantation opstår der permanent tolerans over for donorens antigener, idet cellerne i personens immunforsvar erstattes af donorens.
Forståelsen af immunologisk tolerans modtog et meget væsentligt tidligt bidrag fra nobelprismodtagerne F.M. Burnet og P.B. Medawar. I 2025 blev nobelprisen tildelt S. Sakaguchi, M. Brunkow og F. Ramsdell for opdagelsen og karakteriseringen af Treg og disses betydning for perifer tolerans.