Immunothérapie du mélanome malin. Nouvelles perspectives (original) (raw)

Contribution à l'étude de la radiosensibilité du mélanome malin humain

2004

Le melanome est une tumeur reputee radioresistante. Ceci est conforte par ses caracteristiques radiobiologiques observees notamment in vitro. Le melanocyte dont la transformation maligne engendre cette tumeur est le siege d’un metabolisme unique, la melanogenese. Celle-ci produit des pigments bien connus dans leur role de photoprotecteurs, mais leur eventuelle participation a une modulation de la sensibilite de ces cellules aux radiations ionisantes bien que suggeree dans la litterature, ne revele que quelques resultats publies criticables voire contradictoires. Notre travail s’est interesse a preciser les roles des pigments et du stress oxydant genere par les radiations ionisantes dans la modulation de la radiosensibilite du melanocyte malin et d’en evaluer l’impact aussi bien sur la survie cellulaire, les lesions a l'ADN qu' aux processus de mort cellulaire. Nos resultats montrent que la nature du pigment, les eumelanines (pigment brun ou noir) en particulier ainsi que leu...

Immunisation par les chimiothérapies anticancéreuses : le point en 2012

Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, 2012

Le mécanisme d'action supposé de la plupart des traitements anticancéreux résulte d'une action cytotoxique directe sur les cellules tumorales. Dans un numéro de 2008 du Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, nous proposions une théorie alternative ou complémentaire fondée sur nos résultats expérimentaux selon laquelle le système immunitaire contribuerait à l'efficacité de certaines chimiothérapies et radiothérapie antitumorales. Notre travail a montré certains des mécanismes moléculaires de l'immunogénicité de la mort cellulaire induite par les agents thérapeutiques classiques. Ainsi, les signaux échangés entre la tumeur mourante et le système immunitaire conduiraient-ils à l'activation des lymphocytes T par les cellules dendritiques (CD). Nous avons décrypté l'importance du stress du réticulum endoplasmique qui permet la relocalisation de la calréticuline à la membrane plasmique de la cellule tumorale, contribuant ainsi à la phagocytose des corps apoptotiques par les CD. Nous rapportons ici qu'un second stress prémortem, l'autophagie, doit être déclenché pour permettre l'émission de l'ATP dans le milieu extracellulaire, générateur du recrutement des cellules présentatrices d'antigènes et de l'activation de l'inflammasome des CD pour la sécrétion d'IL-1 et la polarisation des lymphocytes T effecteurs. L'architecture de la tumeur se modifie après chimiothérapie efficace, permettant l'accumulation intratumorale séquentielle d'acteurs de l'immunité innée et acquise qui agiront de concert pour l'élimination des cellules tumorales. Ces résultats permettent de générer de nouveaux facteurs prédictifs de réponse aux anthracyclines et de nouvelles stratégies d'immunochimiothérapie. SUMMARY Most of the anticancer agents of the oncological armamentarium supposingly mediate their efficacy through a direct killing (apoptotic and necrotic) activity on tumor, stromal and endothelial cells. In one of the 2008 issues of The Bulletin de l'Académie Nationale de Médecine, we described an alternative or complementary theory whereby the immune system participates to the antitumor effects mediated by some of the chemo-or radio-therapy regimen by promoting an immunogenic cell death pathway. We unraveled the critical importance of two pre-mortem stresses that will condition the immunogenicity of dying tumor cells. First, an ER stress response culminating in calreticuline exposure at the tumor cell surface is mandatory for the uptake and efficient phagocytosis of apoptotic bodies by dendritic cells. Secondly, most of the components of the autophagy machinery are involved in the release of ATP by dying tumors. ATP secretion is crucial for the recruitment of inflammatory phagocytes and antigen presenting cells, as well as for triggering the inflamasome plateforme that causes IL-1 release and CD8 + T cell polarization. Therefore, the architecture of the tumor microenvironemnt will change post-chemotherapy, favoring the sequential accumulation of a series of innate and cognate effectors that will act in a coordinated fashion to promote tumor eradication. These findings will allow to define immune predictors of response to conventional anticancer treatments and to design innovative combinatorial immunochemotherapy regimen.

Immunothérapie adoptive : bilan et perspectives dans le traitement de certains cancers

Revue de Médecine Interne, 2000

Introduction.-L'immunothérapie adoptive, depuis son introduction dans les années 1980, a fait l'objet de nombreuses études tant chez l'animal que chez l'homme et constitue une approche thérapeutique innovante et prometteuse. Actualités et points forts.-Si les premiers essais réalisés en thérapie anticancéreuse, au moyen de lymphocytes activés (LAK) ou de lymphocytes T isolés à partir de tumeur (TIL) ont été limités par les effets secondaires dus à l'Il-2, l'utilisation des cellules dérivées des monocytes à des fins thérapeutiques a été très bien tolérée, ce qui a permis d'optimiser les protocoles d'immunothérapie adoptive en utilisant des procédures standardisées. Des essais cliniques de phase II associant les macrophages activés à des anticorps dans le traitement de tumeurs solides sont en cours. Perspectives et projets.-De nombreux travaux permettent d'entrevoir les potentialités offertes par les cellules présentant des antigènes (macrophages et cellules dendritiques) en matière d'immunothérapie adoptive. Les premiers résultats cliniques obtenus avec les cellules dendritiques dans le cancer de la prostate et dans le mélanome, sont particulièrement prometteurs. © 2000 Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris immunothérapie / cellule dendritique / macrophage / cancer / vaccin cellulaire Summary-Adoptive immunotherapy: present status and perspectives in cancer treatment. Introduction.-Adoptive immunotherapy was first introduced in the 1980s. This new anticancer therapeutic approach has already demonstrated promising results in both animal models and humans affected by various tumors. Current knowledge and key points.-This review summarizes the requirements of such therapies involving either activated lymphocytes, tumor-infiltrating lymphocytes or activated macrophages. It focuses more particularly on the promising approaches that represent antigen presenting cells such as macrophages and antigen-loaded dendritic cells in the development of safe and effective cancer vaccines. Future prospects and projects.-Standardized procedures for macrophages and dendritic cell generation, as well as preliminary results of clinical applications in patients with either prostate cancer or melanoma, are also discussed.