Les isoformes de PML et la réponse au TGF-β (original) (raw)
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Rôle et devenir de PML lors de l’infection par l’EMCV
Http Www Theses Fr, 2012
Je tiens tout d'abord à adresser mes vifs remerciements à ma directrice de thèse, Mme le docteur Mounira Chelbi-Alix pour m'avoir donné la possibilité de faire cette thèse, et pour m'avoir guidé, encouragé et conseillé tout au long de ces quatre années de travail. Je lui suis très reconnaissant de m'avoir donné l'occasion de découvrir le domaine PML/virus dont elle est pionnière. Un grand merci Mounira. Mes remerciements vont également à Monsieur le Professeur Jean Kanellopoulos pour m'avoir fait l'honneur de présider le jury de cette thèse. Je souhaite remercier les Docteurs Denis Gerlier et Pierre Jalinot, d'avoir accepté avec enthousiasme d'être rapporteurs de ce travail. Leurs conseils m'ont été très utiles pour l'élaboration de la version finale de cette thèse. Je remercie également les Docteurs Nadir Mechti et Danielle Blondel du temps et de l'intérêt qu'ils ont bien voulu consacrer à la lecture de ce manuscrit, et de l'honneur qu'ils m'ont fait d'en être les examinateurs. Je voudrais exprimer toute ma gratitude à Laurent Dianoux pour son soutien dans les moments difficiles, ses encouragements tout au long de cette thèse. Je le remercie aussi pour son aide et ses conseils précieux qui m'ont permis de bien améliorer ce manuscrit. Merci également à Marie Claude Geoffroy pour tous ses précieux conseils techniques et ses avis scientifiques. Je profite de cette occasion pour adresser mes remerciements à Yann Percherancier qui m'a pris en charge à mon arrivée au laboratoire et m'a initié aux techniques de la recherche. Je le remercie beaucoup pour m'avoir appris la technique de BRET. Je t'en suis vraiment reconnaissant ; Yann, merci. Je voudrais tout particulièrement remercier Jean-Maurice Petit pour m'avoir appris à utiliser le microscope confocal, pour sa disponibilité et sa grande gentillesse. Résumé PML et les corps nucléaires (CN) sont impliqués dans la défense antivirale. En effet, notre équipe a montré que la surexpression de PMLIII confère la résistance au virus de la stomatite vésiculaire, au virus de l'influenza, au virus foamy mais pas au virus de l'encéphalomyocardite (EMCV). J'ai montré dans mon travail de thèse que l'EMCV contrecarre le pouvoir antiviral de PMLIII en induisant sa dégradation par un processus dépendant du protéasome et de SUMO. Cependant, les cellules de souris invalidées pour PML sont plus sensibles à l'infection par l'EMCV que les cellules issues de souris parentales. Pour déterminer l'isoforme de PML responsable de cet effet antiviral, j'ai analysé l'effet des sept isoformes de PML (PMLI-VII) et j'ai montré que seule l'expression en stable de PMLIV confère la résistance à l'EMCV en séquestrant la polymérase virale 3Dpol au sein des CN PML. De plus la déplétion de PMLIV augmente la production de l'EMCV dans les cellules traitées par l'interféron. Ces données indiquent le mécanisme par lequel PML confère la résistance à l'EMCV et révèlent que PML est l'une des protéines médiatrices des effets anti-EMCV de l'interféron.
Implication des corps nucléaires PML dans l’immunité intrinsèque et innée
médecine/sciences, 2014
> PML (promyelocytic leukemia), appelée aussi TRIM19 (tripartite motif protein 19), est une protéine impliquée dans l'organisation des corps nucléaires PML (CN PML). Ces structures multiprotéiques sont associées à la matrice nucléaire ; elles recrutent un grand nombre de protéines et sont impliquées dans divers processus cellulaires, dont la défense antivirale. La conjugaison de PML à SUMO (small ubiquitin modifier) est requise pour la formation et la fonction des CN PML. Plusieurs isoformes de PML sont exprimées à partir d'un gène unique ; toutes possèdent une région carboxy-terminale spécifique, qui leur permet d'interagir avec des partenaires différents et leur confère ainsi des fonctions propres. Certaines sont douées d'une activité antivirale, permettant à PML de jouer un rôle clé dans l'immunité antivirale intrinsèque. PML est aussi un important régulateur de la réponse interféron déclenchée lors d'une infection virale. Dans cette revue, nous discutons l'implication des isoformes de PML dans la réponse interféron et la défense antivirale, à l'interface des immunités intrinsèque et innée. < restriction, a été recemment identifiée ; cette protection cellulaire a été qualifiée d'immunité intrinsèque . Cependant, comme l'expression de ces facteurs est aussi induite par l'IFN, la frontière entre ces deux types d'immunité est relativement floue. La famille des protéines TRIM (tripartite motif) comprend plus de 70 protéines chez l'homme. Ces protéines se caractérisent par une organisation en trois domaines : un domaine RING, une ou deux B-Box et un domaine coiled-coil ; ce motif tripartite est ainsi désigné RBCC. Ces protéines TRIM ont récemment été identifiées comme des acteurs clés de la défense antivirale. Ainsi, certaines d'entre elles possèdent une activité antivirale intrinsèque, TRIM5a, TRIM19 ou TRIM22, tandis que de nombreuses autres régulent de façon importante les voies de signalisation qui déclenchent la synthèse d'IFN et/ou de cytokines pro-inflammatoires [2-4]. La protéine TRIM19, mieux connue sous le nom de PML (promyelocytic leukemia), a tout d'abord été identifiée sous forme d'une protéine de fusion PML-RAR entre PML et le récepteur de l'acide rétinoïque (RAR-), conséquence d'une translocation chromosomique t(15;17) intervenant chez des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire . Du fait d'un épissage alternatif à partir d'un gène unique, il existe sept isoformes de PML (PMLI à VIIb) ayant toutes le motif RBCC/TRIM, mais une extrémité carboxy-terminale spécifique [6, 7]. La variabilité de la région carboxy-terminale des isoformes de PML leur permet d'interagir avec différents partenaires et leur confère donc des fonctions spécifiques [6]. PML a une Inserm UMR-S 1124, université Paris Descartes, 45, rue des Saints-Pères,
Implication du TGFβ1 dans les processus fibrotiques : rôle de ses effecteurs, les protéines Smad
La Revue de Médecine Interne, 2006
Introduction. -Le transforming growth factor béta 1 (TGFβ1) est une cytokine clé du développement des processus fibrotiques qui se traduisent par un excès pathologique de matrice extracellulaire pouvant atteindre de nombreux organes. Exégèse. -Pour induire ses effets biologiques, le TGFβ1 interagit avec un complexe de récepteurs membranaires à activité sérine/thréonine kinase. Cette interaction conduit à la phosphorylation des médiateurs intracellulaires de la cascade du TGFβ1, principalement les protéines R-Smad. Après phosphorylation, les complexes Smad formés sont transportés dans le noyau où ils participent à la régulation de l'expression des gènes de la matrice extracellulaire. Conclusion. -Nous résumons ici les données de la littérature sur le rôle du TGFβ1 via les protéines Smad dans les processus fibrotiques.
2013
L'expression elevee de la GSTP1 est frequemment observee dans les cancers et est positivement correlee a la resistance aux chimiotherapies. Cette enzyme de detoxication de phase II peut aussi reguler l'activite de proteines comme JNK et TRAF2 et, par consequent, peut moduler les voies de proliferation et de mort cellulaire. Ce projet a donc consiste a etudier le role de la GSTP1 dans la proliferation des hepatocytes normaux ou transformes. L'etude de la regeneration hepatique chez des souris Gstp1/2‐/‐ a permis de demontrer le role des proteines GSTP1 et GSTP2 dans le controle de la progression des hepatocytes normaux dans le cycle cellulaire. Apres hepatectomie partielle chez les souris Gstp1/2‐/‐, une diminution importante du nombre d'hepatocytes dans les phases S, G2 et M est observee comparativement a des foies de souris controle. Cette reduction est associee a des retards d'expression de proteines impliquees dans l'initiation de la proliferation, le cont...
Gène mgmt et oligodendrogliomes
Neurochirurgie, 2005
MGMT (O 6 methyl guanine methyl transferase) is a gene involved in DNA repair. Its mechanism of action is to remove alkyl groups created by alkylating chemotherapy and therefore induces chemoresistances. Recent studies show that this gene expression seems to be related to the promoter's methylation, which could predict a possible chemosensitivity. The study of MGMT could be of some therapeutic and prognostic interest. Few series of oligodendrogliomas have been published and their results appear to be controversial. This is probably due to both tumour heterogeneity and multiple parameters associated with chemosensitivity. To date, it thus appears difficult to choose the adjuvant treatment according to the sole status of MGMT.
Intérêt Du Chromosome Philadelphie Dans Les Syndromes Myéloprolifératifs
2013
Introdution : La première anomalie acquise définie comme spécifique d'un processus malin, fut le chromosome Philadelphie, associé à la leucémie myéloïde chronique en 1960 par Nowell et Hungerford. Il s'agit d'une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22, cassés respectivement en 9q34 et 22q11. Matériel et méthodes : Nous avons recherché le chromosome Philadelphie par analyse cytogénétique chez 170 patients, adressés à notre laboratoire pour syndrome myéloprolifératif. Quatre vingt dix huit de nos patients étaient au diagnostic, six en acutisation, sept en rechute et douze en rémission clinique. Le stade évolutif n'a pas été précisé dans les autres cas. Résultats : L'analyse des chromosomes métaphasiques nous a permis d'identifier le chromosome Philadelphie: t (9;22)(q34;q11) chez 116 patients. Discussion : Nous discuterons dans ce travail l'intérêt du chromosome Philadelphie dans les syndromes myéloprolifératifs aussi bien pour confirmer le ...