CYP1A1とは - わかりやすく解説 Weblio辞書 (original) (raw)

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CYP1A1
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 4I8V
識別子
記号	CYP1A1, AHH, AHRR, CP11, CYP1, P1-450, P450-C, P450DX, CYPIA1, cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1
外部ID	OMIM: 108330 MGI: 88588 HomoloGene: 68062 GeneCards: CYP1A1
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 15番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 74,719,542 bp[1] 終点 74,725,536 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 9番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 57,595,211 bp[2] 終点 57,611,107 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • iron ion binding• 酸素結合• flavonoid 3'-monooxygenase activity• demethylase activity• oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen, reduced flavin or flavoprotein as one donor, and incorporation of one atom of oxygen• 金属イオン結合• steroid hydroxylase activity• 触媒活性• 血漿タンパク結合• ヘム結合• oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen• 酵素結合• vitamin D 24-hydroxylase activity• 酸化還元酵素活性• aromatase activity• oxidoreductase activity, acting on diphenols and related substances as donors• モノオキシゲナーゼ活性• estrogen 16-alpha-hydroxylase activity• Hsp70タンパク質結合• Hsp90タンパク質結合 細胞の構成要素 • 細胞質• オルガネラ膜• endoplasmic reticulum membrane• 細胞内膜で囲まれた細胞小器官• 膜• 小胞体• ミトコンドリア• ミトコンドリア内膜 生物学的プロセス • response to immobilization stress• maternal process involved in parturition• 低酸素症への反応• 9-cis-retinoic acid biosynthetic process• 有機環状化合物への反応• coumarin metabolic process• vitamin D metabolic process• insecticide metabolic process• response to hyperoxia• response to antibiotic• 脱メチル化• cellular response to organic cyclic compound• response to virus• 老化• hepatocyte differentiation• epoxygenase P450 pathway• dibenzo-p-dioxin catabolic process• response to arsenic-containing substance• 有機物への反応• positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle• response to vitamin A• リポ多糖への反応• omega-hydroxylase P450 pathway• response to wounding• dibenzo-p-dioxin metabolic process• response to nematode• response to iron(III) ion• フラボノイド代謝プロセス• response to food• 肝臓発生• camera-type eye development• 消化管発生• 細胞増殖• response to herbicide• porphyrin-containing compound metabolic process• ethylene metabolic process• lipid hydroxylation• ステロイド代謝プロセス• cellular response to copper ion• アミン代謝プロセス• 毒素代謝プロセス• 毒性物質への反応• regulation of lipid metabolic process• 複素環代謝プロセス• hydrogen peroxide biosynthetic process• 発生プロセス• long-chain fatty acid biosynthetic process 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	1543	13076
Ensembl	ENSG00000140465	ENSMUSG00000032315
UniProt	P04798	P00184
RefSeq(mRNA)	NM_000499NM_001319216NM_001319217	NM_001136059NM_009992
RefSeq(タンパク質)	NP_000490NP_001306145NP_001306146	NP_001129531NP_034122
場所(UCSC)	Chr 15: 74.72 – 74.73 Mb	Chr 15: 57.6 – 57.61 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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シトクロムP450 1A1は_CYP1A1_遺伝子によりコードされるタンパク質[5][6]。シトクロムP450スーパーファミリに属する酵素の1つである[7]。

機能

生体異物および薬物の代謝

CYP1A1は生体異物および薬物のフェーズI代謝にかかわる(基質のひとつとしてテオフィリンがあげられる)。CYP1A1の阻害剤としてはヘスペレチン(ミカンやライムにみられるフラボノイド)[8]、ニューキノロン、マクロライドが知られ、誘導剤としては芳香族炭化水素が知られる[9]。

CYP1A1は芳香族炭化水素ヒドロキシラーゼ(aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH)としても知られ、芳香族炭化水素（多環芳香族炭化水素、PAH)の代謝的活性化にかかわる。たとえばベンゾ(a)ピレン(BaP)をエポキシドへ転換する。この反応では、ベンゾ(a)ピレンの酸化がCYP1A1により触媒されてBaP-7,8-エポキシドが生じたのち、エポキシドヒドロラーゼ（英語版）(EH)によりさらに酸化されてBaP-7,8-ジヒドロジオールが生じる。最後に、CYP1A1の触媒作用によりBaP-7,8-ジヒドロジオール-9,10-エポキシド（英語版）が生じる。この分子は発癌性をしめす[9]。

しかし、遺伝子欠損マウスをもちいた_in vivo_実験ではCYP1A1によるBaPのヒドロキシル化は、発癌性をもちうるDNA変異をもたらすよりは、全体としてDNAを保護する作用があることがしめされている。CYP1A1は腸粘膜中において活性が高く、そのため摂取されたBaPが体循環へ浸入することを防ぐためこのような効果があるとされる[10]。

さまざまな外来物質のCYP1A1による発癌物質への代謝は、ヒトにおけるさまざまな癌形成から示唆されている[11][12]。

内在性代謝

CYP1A1は多価不飽和脂肪酸を生理学的にはたらくシグナル分子のほか病的なシグナル分子へも代謝することでも知られる。CYP1A1はモノオキシゲナーゼ活性をもち、アラキドン酸を19-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(19-HETE)へと代謝するが、同時にエポキシゲナーゼ（英語版）活性ももち、ドコサヘキサエン酸をエポキシド、主に19_R_,20_S_-および19_S_,20_S_-エポキシドコサペンタエン酸(19,20-EDP)へ代謝し、同様にエイコサペンタエン酸も17_R_,18_S_-および17_R_,18_S_-エイコサテトラエン酸(17,18-EEQ)へ代謝する[13]。CYP1A1による12(S)-HETE（英語版）の合成も実証されている[14]。19-HETEは、細動脈収縮や血圧上昇、炎症反応促進、腫瘍細胞成長刺激などひろくシグナル分子として働く20-HETE（英語版）の阻害剤である。しかし、19-HETEの20-HETE阻害能の有無および程度は_in vivo_には実証されていない。

エポキシドコサペンタエン酸（英語版）(EDP)およびエポキシエイコサテトラエン酸（英語版）(EEQ)代謝物は、さまざまな動物モデル研究および動物・ヒト組織についての_in vitro_研究から、高血圧緩和、疼痛緩和、炎症抑制、血管新生阻害、内皮細胞移動阻害、内皮細胞分裂阻害、ヒト乳癌・前立腺癌細胞株の成長阻害・転移阻害など幅広い生理活性をしめすことが知られる[15][16][17][18]。EDPおよびEEQ代謝物はヒトおよび動物モデルにおいて同様にふるまい、ω-3脂肪酸を摂取することによるの効能とされるものの多くに寄与していることが示唆されている[15][18][19]。EDPおよびEEQ代謝物は短寿命であり、生成ののち数秒から数分でエポキシドヒドロラーゼ、特に可溶性エポキシドヒドロラーゼ（英語版）により不活化されるため、局所的な作用を示す。

調節

CYP1A1_遺伝子の発現は、CYP1A2_/_CYP1B1（英語版）_遺伝子の発現と同様芳香族炭化水素受容体、リガンド活性化転写因子、芳香族炭化水素受容体核内輸送体からなるヘテロダイマー転写因子により調節される[20]。腸内では_CYP1A1_発現はToll様受容体2（英語版）(TLR2)にも[21]依存するが、肝臓内ではそうでない。TLR2はリポタイコ酸などのバクテリア表面構造を認識する。さらに、癌抑制遺伝子p53が_CYP1A1_発現に影響し、それによりPAHなど複数の環境発癌物質の代謝活性を調節していることが示されている[22]。

多型

_CYP1A1_にはいくつかの多型が知られ、そのうちのいくつかはAHH活性の促進がより強くなることが知られる。_CYP1A1_の多型の例を以下に示す[23][24][25][26]。

• M1: 3' 非翻訳領域にあるヌクレオチド3801におけるT→C置換
• M2: コドン462におけるイソロイシン→バリン置換を引き起こすヌクレオチド2455におけるA→G置換
• M3: 3' 非翻訳領域にあるヌクレオチド3205におけるT→C置換
• M4: コドン461におけるトレオニン→アスパラギン置換を引き起こすヌクレオチド2453におけるC→A置換。

CYP1A1の促進強化体は喫煙者における肺癌リスクと関連づけられる[27]。敏感遺伝子型_CYP1A1_をもつ軽度喫煙者は、通常型をもつ軽度喫煙者とくらべて肺癌のリスクが7倍高い。

出典

1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000140465 - Ensembl, May 2017
2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032315 - Ensembl, May 2017
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関連文献

• “Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants”. Pharmacogenetics 14 (1): 1–18. (Jan 2004). doi:10.1097/00008571-200401000-00001. PMID 15128046.
• “Cytochrome P-450 1A1 gene polymorphisms and risk of breast cancer: a HuGE review”. American Journal of Epidemiology 161 (10): 901–15. (May 2005). doi:10.1093/aje/kwi121. PMID 15870154.
• “Recalling P446. P4501A1 (CYP1A1) opting for clinical application”. Drug Metabolism Reviews 39 (2–3): 323–41. (2007). doi:10.1080/03602530701498026. PMID 17786624.