Glutamate hypothesis of schizophrenia (original) (raw)
The glutamate hypothesis of schizophrenia models the subset of pathologic mechanisms of schizophrenia linked to glutamatergic signaling. The hypothesis was initially based on a set of clinical, neuropathological, and, later, genetic findings pointing at a hypofunction of glutamatergic signaling via NMDA receptors. While thought to be more proximal to the root causes of schizophrenia, it does not negate the dopamine hypothesis, and the two may be ultimately brought together by circuit-based models. The development of the hypothesis allowed for the integration of the GABAergic and oscillatory abnormalities into the converging disease model and made it possible to discover the causes of some disruptions.
| Property | Value |
|---|---|
| dbo:abstract | The glutamate hypothesis of schizophrenia models the subset of pathologic mechanisms of schizophrenia linked to glutamatergic signaling. The hypothesis was initially based on a set of clinical, neuropathological, and, later, genetic findings pointing at a hypofunction of glutamatergic signaling via NMDA receptors. While thought to be more proximal to the root causes of schizophrenia, it does not negate the dopamine hypothesis, and the two may be ultimately brought together by circuit-based models. The development of the hypothesis allowed for the integration of the GABAergic and oscillatory abnormalities into the converging disease model and made it possible to discover the causes of some disruptions. Like the dopamine hypothesis, the development of the glutamate hypothesis developed from the observed effects of mind-altering drugs. However, where dopamine agonists can mimic positive symptoms with significant risks to brain structures during and after use, NMDA antagonists mimic some positive and negative symptoms with less brain harm, when combined with a GABAA activating drug. Likely, both dopaminergic and glutaminergic abnormalities are implicated in schizophrenia, from a profound alteration in the function of the chemical synapses, as well as electrical synaptic irregularities. These form a portion of the complex constellation of factors, neurochemically, psychologically, psychosocially, and structurally, which result in schizophrenia. (en) Hipoteza glutaminianowa schizofrenii – teoria tłumacząca objawy schizofrenii nieprawidłowym neuroprzekaźnictwem glutaminianergicznym w mózgu. Dla patofizjologii schizofrenii mają szczególne znaczenie szlaki glutaminianergiczne korowo-pniowy, korowo-prążkowiowe wzgórzowo-korowe, korowo-wzgórzowe i korowo-korowe. Hipoteza zakłada niedostateczne funkcjonowanie receptorów NMDA w każdym z tych szlaków i przedstawia potencjalne mechanizmy powstawania objawów pozytywnych, negatywnych, poznawczych i afektywnych schizofrenii. Potwierdzają ją obserwacje kliniczne psychoz po antagonistach receptora NMDA, a także związek niektórych genów podatności na schizofrenię z układem glutaminanergicznym. W trakcie badań są leki wpływające na układ glutaminanergiczny. Hipoteza glutaminianowa nie wyklucza hipotezy dopaminowej, obie teorie uzupełniają się. Do hipotezy glutaminianowej doprowadziły obserwacje stanów psychotycznych przypominających schizofrenię u zdrowych osób które przyjęły fencyklidynę (PCP), antagonistę receptorów NMDA. Podobne objawy wywołują dizocylpina i ketamina, które również są antagonistami NMDA. W przeciwieństwie do psychoz indukowanych agonistami receptorów dopaminergicznych, psychozy po fencyklidynie i innych antagonistach NMDA charakteryzują się zarówno pozytywnymi, jak i negatywnymi objawami. Uważa się, że PCP i ketamina wiążą receptory NMDA na neuronach GABA-ergicznych we wzgórzu, podstawnym kresomózgowiu i hipokampie. U zdrowych osób funkcją szlaku glutaminianergicznego korowo-pniowego jest hamowanie aktywności dopaminergicznej mezolimbicznego szlaku dopaminergicznego. Zablokowanie receptorów NMDA w tym szlaku przez PCP lub potencjalne niedostateczne działanie receptorów NMDA u osób ze schizofrenią prowadziłoby do nadmiernej aktywności dopaminergicznej szlaku mezolimbicznego, a w konsekwencji do objawów pozytywnych (wytwórczych). Hipofunkcja receptorów NMDA w zstępujących szlakach korowo-pniowych może też, w bardziej pośredni sposób, przyczyniać się do objawów afektywnych i poznawczych. Uważa się, że w powstawaniu tych objawów kluczowy jest mezokortykalny szlak dopaminergiczny. W normalnych warunkach korowo-pniowe neurony glutaminianergiczne tonicznie pobudzają neurony dopaminergiczne w brzusznym polu , wysyłające projekcje do kory przedczołowej (PFC). Niedostateczne działanie receptorów NMDA powoduje niedostateczną aktywność szlaku mezokortykalnego i objawy negatywne oraz poznawcze. Nieprawidłowe funkcjonowanie szlaków korowo-prążkowiowych i wzgórzowo-korowych (tworzących dwie odnogi tzw. obwodu korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowego, CSTC) może prowadzić do nieprawidłowego działania hipotetycznego mechanizmu, określanego jako sensoryczny filtr wzgórzowy. Gdy hamowanie wzgórzowe nie działa prawidłowo, do kory mózgowej dochodzi nadmierna informacja sensoryczna, co przeciąża i zakłóca jej pracę. Filtr wzgórzowy regulowany jest także przez szlak mezolimbiczny. Nadmierna aktywność dopaminergiczna osłabia działanie filtra. Szlak korowo-prążkowiowy kończy się na neuronach GABA-ergicznych prążkowia, wysyłających projekcje do wzgórza i hamujące jego aktywność. Niedostateczne działanie receptorów NMDA w szlaku korowo-prążkowiowym prowadzi do niewystarczającego pobudzenia neuronów GABA-ergicznych stanowiących filtr wzgórzowy, czego wynikiem jest nieskuteczne filtrowanie informacji sensorycznej. Gdy jednocześnie nadaktywny jest szlak mezolimbiczny, działanie filtra jest jeszcze bardziej osłabione, a nadmiar informacji dochodzącej do kory może spowodować objawy psychotyczne. Glutaminianergiczne projekcje korowo-korowe i pętle korowo-korowe między różnymi obszarami kory przedczołowej pośredniczą w procesach przetwarzania informacji. Przy niedostatecznym działaniu receptorów NMDA proces przetwarzania informacji zachodzi nieprawidłowo i chaotycznie. Może to prowadzić np. do nadmiernej aktywacji pętli łączącej brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową (VMPFC) z korę oczodołowo-czołową (OFC) oraz niedostatecznej aktywacji pętli łączącej grzbietowo-boczną korę przedczołową (DLPFC) i brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową (VMPFC) i przyczyniać się do objawów schizofrenii. W psychozie w przebiegu tocznia rumieniowatego i innych chorób autoimmunologicznych produkowane są przeciwciała przeciwko receptorom NMDA, co może tłumaczyć objawy psychotyczne. Opisano też paraneoplastyczne, autoimmunologiczne zapalenie mózgu spowodowane produkcją przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom NMDA, klinicznie objawiające się psychozą. Dodatkowym aspektem hipotezy jest domniemana nadmierna aktywność glutaminianergiczna we wczesnym stadium schizofrenii, mogąca prowadzić do ekscytotoksyczności i zakłócenia procesów neurorozwojowych. Badania z użyciem protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego (1H-MRS) wykazują zwiększony poziom metabolitów glutaminianu w korze czołowej u osób z wczesną schizofrenią, a nawet u osób z objawami prodromalnymi, co sugeruje aktywny proces neurotoksyczny i uszkodzenie neuronów przez glutaminian. Zbyt duży poziom glutaminianu powoduje nadmierną stymulację receptorów NMDA, zwiększony przepływ jonów wapnia do wnętrza neuronów i w konsekwencji śmierć komórek. Tłumaczyłoby to objawy poznawcze i negatywne już na wczesnych etapach choroby. Poparciem hipotezy glutaminianergicznej są zidentyfikowane geny podatności na schizofrenię, z których część związana jest z synaptogenezą, funkcją receptora NMDA i neuroprzekaźnictwem w układzie glutaminianergicznym. Należą tu gen kodujący białko aktywatora oksydazy d-aminokwasów, gen regulującej aktywność (vGluT), gen kodujący białko wpływające na transport pęcherzyków synaptycznych w neuronach glutaminianergicznych. Na funkcjonowanie receptora NMDA wpływają dysbindyna, i DISC-1. Rzadki polimorfizm genu kodującego podjednostkę receptora NMDA również jest związany ze schizofrenią. Konsekwencją hipotezy są eksperymentalne strategie psychofarmakologiczne mające na celu poprawę przekaźnictwa glutaminianergicznego. Jako leki przeciwpsychotyczne badano, między innymi, agonisty glicyny (która jest niezbędna do pełnego działania receptora NMDA), w tym d-cykloserynę. Badano też inhibitory transporterów glicyny na komórkach glejowych GlyT1, agonisty presynaptycznych receptorów glutaminianowych mGluR2/3, na przykład LY-404,039, modulatory receptorów AMPA, agonisty i antagonisty receptorów sigma-1. Badana jest też skuteczność połączenia farmakoterapii neuroleptykami i memantyną. Memantyna jest niekompetycyjnym, nieselektywnym, napięciozależnym antagonistą receptorów NMDA. Łączy się z receptorem NMDA w innym miejscu niż PCP i nie wywołuje objawów psychotycznych. Uważa się, że redukuje nadmierną stymulację receptorów NMDA i może przywracać równowagę w układzie glutaminianergicznym. Badania kliniczne przyniosły jednak niejednoznaczne wyniki. Hipotezę glutaminianową schizofrenii wysunęli Kim i wsp. w 1980 roku. Od tego czasu uległa znacznym modyfikacjom i uzupełnieniom. (pl) |
| dbo:wikiPageExternalLink | https://www.acnp.org/g4/GN401000117/CH115.html https://www.acnp.org/publications/psycho4generation.aspx https://web.archive.org/web/20120708072031/http:/www.schizophreniaforum.org/for/curr/Moghaddam/default.asp |
| dbo:wikiPageID | 15943293 (xsd:integer) |
| dbo:wikiPageLength | 35667 (xsd:nonNegativeInteger) |
| dbo:wikiPageRevisionID | 1109423570 (xsd:integer) |
| dbo:wikiPageWikiLink | dbr:Cannabis_(drug) dbr:Schizophrenia dbr:Metabotropic_glutamate_receptor_2 dbr:Metabotropic_glutamate_receptor_3 dbr:Metabotropic_receptor dbc:Neuroscience_of_schizophrenia dbr:DISC1 dbr:Vasopressin dbr:Dopamine_hypothesis_of_schizophrenia dbr:GIRK dbr:Psychedelic_drug dbr:Mental_health dbr:Opioid_peptides dbr:Eli_Lilly_and_Company dbr:Glycine dbr:NF-κB dbr:Cortico-basal_ganglia-thalamo-cortical_loop dbr:ErbB dbr:Antipsychotics dbr:Dendrite dbr:Stimulant dbr:Autoreceptor dbr:Causes_of_schizophrenia dbr:Typical_antipsychotics dbr:Agmatine dbr:Agonist dbr:Agonists dbr:5-HT1B_receptor dbr:Basal_ganglia dbr:Oxytocin dbr:Glutamatergic dbr:Dopamine_agonists dbr:Prefrontal_cortex dbr:Quality_of_life dbr:Systematic_review dbr:The_Grading_of_Recommendations_Assessm...pment_and_Evaluation_(GRADE)_approach dbr:LY2140023 dbr:Atypical_antipsychotics dbr:Adverse_event dbr:Ketamine dbr:Bita_Moghaddam dbr:Dissociative dbr:Dizocilpine dbr:Phencyclidine dbr:Positive_symptoms dbr:D-serine dbr:Kynurenic_acid dbr:Methamphetamine dbr:Olanzapine dbr:Cerebral_cortex dbr:NMDA_receptor dbr:Thalamus dbr:Serine_racemase dbr:Relative_risk dbr:Striatum dbr:Cannabinoid_receptor_2 dbr:Orbitofrontal dbr:Downregulation dbr:Raphe_nucleus dbr:5-HT1A dbr:5-HT2A dbr:5-HT2C dbr:5-HT6 dbr:5-HT7 dbr:Beta_arrestin dbr:Anti-psychotics dbr:Neuregulin-1 dbr:Neuroleptics dbr:NMDA_antagonists |
| dbp:wikiPageUsesTemplate | dbt:Citation_needed dbt:Cite_book dbt:Cite_journal dbt:Clarify dbt:Dubious dbt:Reflist dbt:Short_description |
| dcterms:subject | dbc:Neuroscience_of_schizophrenia |
| rdfs:comment | The glutamate hypothesis of schizophrenia models the subset of pathologic mechanisms of schizophrenia linked to glutamatergic signaling. The hypothesis was initially based on a set of clinical, neuropathological, and, later, genetic findings pointing at a hypofunction of glutamatergic signaling via NMDA receptors. While thought to be more proximal to the root causes of schizophrenia, it does not negate the dopamine hypothesis, and the two may be ultimately brought together by circuit-based models. The development of the hypothesis allowed for the integration of the GABAergic and oscillatory abnormalities into the converging disease model and made it possible to discover the causes of some disruptions. (en) Hipoteza glutaminianowa schizofrenii – teoria tłumacząca objawy schizofrenii nieprawidłowym neuroprzekaźnictwem glutaminianergicznym w mózgu. Dla patofizjologii schizofrenii mają szczególne znaczenie szlaki glutaminianergiczne korowo-pniowy, korowo-prążkowiowe wzgórzowo-korowe, korowo-wzgórzowe i korowo-korowe. Hipoteza zakłada niedostateczne funkcjonowanie receptorów NMDA w każdym z tych szlaków i przedstawia potencjalne mechanizmy powstawania objawów pozytywnych, negatywnych, poznawczych i afektywnych schizofrenii. Potwierdzają ją obserwacje kliniczne psychoz po antagonistach receptora NMDA, a także związek niektórych genów podatności na schizofrenię z układem glutaminanergicznym. W trakcie badań są leki wpływające na układ glutaminanergiczny. Hipoteza glutaminianowa nie wyklucza hipotez (pl) |
| rdfs:label | Glutamate hypothesis of schizophrenia (en) Hipoteza glutaminianowa schizofrenii (pl) |
| owl:sameAs | freebase:Glutamate hypothesis of schizophrenia wikidata:Glutamate hypothesis of schizophrenia dbpedia-pl:Glutamate hypothesis of schizophrenia https://global.dbpedia.org/id/4kyVN |
| prov:wasDerivedFrom | wikipedia-en:Glutamate_hypothesis_of_schizophrenia?oldid=1109423570&ns=0 |
| foaf:isPrimaryTopicOf | wikipedia-en:Glutamate_hypothesis_of_schizophrenia |
| is dbo:wikiPageRedirects of | dbr:Glutamate_hypothesis |
| is dbo:wikiPageWikiLink of | dbr:Schizophrenia dbr:David_Lodge_(neuroscientist) dbr:Dopamine_hypothesis_of_schizophrenia dbr:Mechanisms_of_schizophrenia dbr:D-amino_acid_oxidase dbr:Pomaglumetad dbr:Kynurenic_acid dbr:NMDA_receptor_antagonist dbr:NMDA_receptor dbr:Visual_processing_abnormalities_in_schizophrenia dbr:Risk_factors_of_schizophrenia dbr:Glutamate_hypothesis |
| is foaf:primaryTopic of | wikipedia-en:Glutamate_hypothesis_of_schizophrenia |