Нейролептик | это... Что такое Нейролептик? (original) (raw)

Антипсихотические препараты, или антипсихотики, — психотропные препараты, предназначенные в основном для лечения психозов, в частности различных видов шизофрении, а также невротических, аффективных, диссомнических и других расстройств. Ранее они назывались «нейролептиками».

Содержание

История

Термин «нейролептики» (др.-греч. νευρον — нерв, нервная система; др.-греч. ληψη — удержание) неудачен и признан устаревшим, поскольку нейролепсия — нежелательный побочный эффект антипсихотических препаратов и не все антипсихотики вызывают нейролепсию (то есть не все, строго говоря, являются нейролептиками). Термин «нейролептики» был предложен в 1967 году, во время разработки первой классификации психотропных медикаментов.

Ещё ранее эти препараты назывались «большими транквилизаторами» (major tranquilizers), или «атарактиками» (ataractics), за вызываемый многими антипсихотиками выраженный седативный, снотворный и транквилизирующе-противотревожный эффект, а также специфическое состояние безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Это название было сочтено специалистами ещё более неудачным и исчезло из оборота раньше, чем название «нейролептики», поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все антипсихотики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.

Самый ранний представитель группы типичных антипсихотиков — хлорпромазин (аминазин; начал широко применяться в 1952 году). Первый из атипичных антипсихотиков — клозапин (азалептин) — был разработан в 1960 году; большинство других атипичных антипсихотиков разработано в 1990-х. В соответствии с последними данными, разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной степени различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам[1].

Механизм действия

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, поскольку снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин. При этом снижение передачи нервных импульсов в дофаминовых системах мезолимбической области мозга является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие позитивной симптоматики (бреда, галлюцинаций). А вот снижение передачи нервных импульсов в экстрапирамидной и в тубероинфундибулярной системе гипоталамус — гипофиз является вредным и нежелательным эффектом, ответственным за экстрапирамидные побочные явления, наблюдаемые у 50—60% больных, и повышение уровня пролактина в крови, с которым связан ряд других побочных эффектов.[2][3] Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути антипсихотиками обуславливает развитие негативной симптоматики (к которой различные авторы относят либо притупленный аффект, эмоциональный аутизм, социальную отгороженность, либо апатию, ангедонию и т. п.) и нейрокогнитивного дефицита — нарушения мышления, внимания, оперативной памяти, снижения коммуникативных способностей.[4]

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, или, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима не менее чем 60—65% блокада передачи нервных импульсов в дофаминовых системах мезолимбики и мезокортики (в первую очередь рецепторов D2-типа).

Седативный эффект антипсихотиков, увеличение массы тела при их приеме, гипотензивные и нейровегетативные (тахикардия, головокружение и т. д.) побочные эффекты связаны с воздействием на серотониновые, гистаминовые и адренорецепторы.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связано антихолинергическое действие некоторых антипсихотиков (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры).

Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать сахарный диабет и инсульт, чем типичные[5][6], и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом[1]. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%.[7] Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта.[8][9] Особенно высок этот риск у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками.[8]

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75—80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм, к примеру, серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.

Когнитивный эффект

В некоторых исследованиях у пациентов, принимающих антипсихотики, отмечалось снижение негативной симптоматики, уменьшение нейрокогнитивного дефицита. Предполагалось, что это может происходить либо за счет парциального агонизма по отношению к дофаминовым, либо за счет сродства к серотониновым рецепторам, либо за счет быстрого высвобождения D2-рецепторов, либо за счет блокады пресинаптических D2/3-рецепторов. В ряде источников такое мнение высказывалось относительно рисполепта (рисперидона), в некоторых — относительно абифилая (арипипразола), в некоторых — относительно амисульприда (солиана), клозапина (азалептина) или кветиапина (сероквеля). Мета-анализ 2005 года говорил о преимуществе атипичных препаратов над галоперидолом.[10] Однако, согласно новейшим данным, проверки серотониновая гипотеза не выдерживает.[11]

К тому же, как указывают некоторые обозреватели,[12] положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. В то же время крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE неожиданно показало, что и галоперидол, и новые средства дают одинаковый и небольшой положительный эффект.[13][14] А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ. practice effect).[15][12]

Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ. Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»).[16]

Классификация

К группе атипичных антипсихотиков относятся клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол и др.

Среди типичных антипсихотиков выделяют:

  1. Седативные (непосредственно после приема оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.
  2. Инцизивные, т. е. с мощным глобальным антипсихотическим действием: галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.
  3. Дезингибирующие, т. е. обладающие растормаживающим, активирующим действием: сульпирид, карбидин и др.

Согласно другой классификации, можно выделить:

  1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
  2. Производные тиоксантена (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен), действие которых примерно аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.
  3. Производные бутирофенона (бенперидол, галоперидол, дроперидол, трифлуперидол), действие примерно аналогично фенотиазинам с пиперазиновым ядром.
  4. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд) действие аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.
  5. Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
  6. Производные бензизоксазола (рисперидон).
  7. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).
  8. Производные индола (дикарбин, сертиндол).
  9. Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол).[17]

Поздняя дискинезия, психозы отдачи и делирий

При длительном применении антипсихотиков (прежде всего это касается наиболее мощных дофаминовых блокаторов) вследствие развития гиперчувствительности дофаминовых рецепторов либо их избыточной пролиферации, изменения метаболизма ацетилхолина, ГАМК и глутамата возможно развитие поздних дискинезий и хронических психозов, или так называемых психозов сверхчувствительности. Эти расстройства отмечались у пациентов, принимавших антипсихотики в период ремиссии между психозами или по поводу аффективных расстройств, — на фоне употребления препарата, его отмены, уменьшения дозы либо перехода на менее мощный дофаминовый блокатор. Учащение рецидивов психоза и возникновение резистентности в некоторых случаях можно связать именно с длительным приемом антипсихотиков.

Кроме того, наблюдалось возникновение делирия различных типов — к примеру, в рамках обусловленного приемом препаратов злокачественного нейролептического синдрома (см. нейролептический синдром), серотонинового синдрома, эпилептических припадков и расстройства, напоминающего кататонический синдром.[18]

Структурные изменения мозга

Плацебо-контролируемые исследования трёх групп макак, получавших в течение 17-27 месяцев галоперидол либо оланзапин в терапевтической дозировке, говорят о значительном снижении веса и объёма мозга вследствие приёма нейролептиков, достигающем 8—11%[19] и связанном со снижением объемов как серого, так и белого вещества в ряде областей. Снижение объёма серого вещества оказалось вызвано преимущественно потерей глиальных клеток,[20] в первую очередь астроцитов (до 20% в париетальной области) и олигодендроцитов (до 11%),[21] при этом отмечено увеличение плотности расположения нейронов, общее число которых не изменилось. За публикациями последовали обвинения фармакологических компаний в том, что действие их медикаментов не было должным образом проверено на животных моделях перед выводом лекарств на рынок.[22]

Исследователь Нэнси Андреасен полагает, что ускоренная потеря серого вещества у пациентов, получающих повышенное количество антипсихотиков, говорит о негативном влиянии лекарств.[23] Такая позиция вызывает критику других исследователей, в том числе Фуллера Тори.[24]

Перспективные разработки

Ведутся разработки новых антипсихотических лекарств, в том числе не связанных с блокадой D2-рецепторов. Надежды возлагаются на агонисты метаботропных глутаматных рецепторов,[25] которые еще не одобрены [26][27]

Одной группой исследователей заявлено об антипсихотическом действии каннабидиола, естественного компонента каннабиса.[28][29]

Примечания

  1. ↑ 1 2 Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM (January 2009). "Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis". Lancet 373 (9657): 31–41. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61764-X. PMID 19058842.
  2. ↑ Szarfman A, Tonning JM, Levine JG, Doraiswamy PM (June 2006). "Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study". Pharmacotherapy 26 (6): 748–58. DOI:10.1592/phco.26.6.748. PMID 16716128. Перевод: Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности
  3. ↑ Maguire GA Повышение уровня пролактина при терапии антипсихотиками: механизмы действия и клинические последствия (Consilium Medicum, том 08/N 6/2006)
  4. ↑ Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода (Consilium Medicum, том 03/N 4/2001)
  5. ↑ Sernyak MJ, Leslie DL, Alarcon RD, Losonczy MF, Rosenheck R (April 2002). "Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia". Am J Psychiatry 159 (4): 561–6. PMID 11925293. Перевод: Связь сахарного диабета с употреблением атипичных нейролептиков при шизофрении
  6. ↑ Douglas IJ, Smeeth L (2008). "Exposure to antipsychotics and risk of stroke: self controlled case series study". BMJ 337: a1227. PMID 18755769.
  7. ↑ Knol W, van Marum RJ, Jansen PA, Souverein PC, Schobben AF, Egberts AC (April 2008). "Antipsychotic drug use and risk of pneumonia in elderly people". J Am Geriatr Soc 56 (4): 661–6. DOI:10.1111/j.1532-5415.2007.01625.x. PMID 18266664.
  8. ↑ 1 2 Рыбакова С.В «Влияние психотропных средств на липидный обмен и исходы сердечно-сосудистых заболеваний у психически больных (клинико-экспериментальное исследование)». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. — Казань. — 2008.
  9. ↑ Рыбакова С.В. Инфаркт миокарда — ведущая причина смерти пациентов психиатрического стационара. / Рыбакова С.В., Зиганшина Л.Е., Галявич А.С., Гатин Ф.Ф. // Проблемы и перспективы клинической фармакологии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. — Барнаул. — 2004. — С. 283—286.
  10. ↑ Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH (January 2007). "A meta-analysis of cognitive change with haloperidol in clinical trials of atypical antipsychotics: dose effects and comparison to practice effects". Schizophr. Res. 89 (1-3): 211–24. DOI:10.1016/j.schres.2006.08.021. PMID 17059880.
  11. ↑ Львова Л.В. В ожидании эры милосердия (Провизор, N 9/2006)
  12. ↑ 1 2 Antipsychotics and Cognition: Practice Makes Perfect Confounder. - обзор на Schizophrenia Research Forum.
  13. ↑ Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold JM, Meltzer HY, Green MF, Capuano G, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Davis CE, Hsiao JK, Lieberman JA (June 2007). "Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial". Arch. Gen. Psychiatry 64 (6): 633–47. DOI:10.1001/archpsyc.64.6.633. PMID 17548746.
  14. ↑ CATIE Comes To Surprising Conclusions - "неожиданные выводы исследования CATIE", Schizophrenia Research Forum, 2005 г.
  15. ↑ Goldberg TE, Goldman RS, Burdick KE, Malhotra AK, Lencz T, Patel RC, Woerner MG, Schooler NR, Kane JM, Robinson DG (October 2007). "Cognitive improvement after treatment with second-generation antipsychotic medications in first-episode schizophrenia: is it a practice effect?". Arch. Gen. Psychiatry 64 (10): 1115–22. DOI:10.1001/archpsyc.64.10.1115. PMID 17909123.
  16. ↑ "Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia" (MATRICS)
  17. ↑ Клинические рекомендации по терапии шизофрении (Современная терапия Психических расстройств, N1/2007)
  18. ↑ Swartz KM (October 2004) Antipsychotic Psychosis Psychiatric Times. Перевод: Антипсихотический психоз
  19. ↑ Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA (September 2005). "The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys". Neuropsychopharmacology 30 (9): 1649–61. DOI:10.1038/sj.npp.1300710. PMID 15756305.
  20. ↑ Konopaske, Glenn T.; Dorph-petersen, Karl-Anton; Pierri, Joseph N.; Wu, Qiang; Sampson, Allan R.; Lewis, David A. (2007), "Effect of Chronic Exposure to Antipsychotic Medication on Cell Numbers in the Parietal Cortex of Macaque Monkeys", Neuropsychopharmacology 32 (6): 1216, DOI 10.1038/sj.npp.1301233 | URL = http://psychrights.org/Research/Digest/NLPs/MonkeysonNeuroleptics.pdf
  21. ↑ Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Sweet RA, Pierri JN, Zhang W, Sampson AR, Lewis DA (April 2008). "Effect of chronic antipsychotic exposure on astrocyte and oligodendrocyte numbers in macaque monkeys". Biol. Psychiatry 63 (8): 759–65. DOI:10.1016/j.biopsych.2007.08.018. PMID 17945195.
  22. ↑ DeLisi LE (March 2008). "The concept of progressive brain change in schizophrenia: implications for understanding schizophrenia". Schizophr Bull 34 (2): 312–21. DOI:10.1093/schbul/sbm164. PMID 18263882.
  23. ↑ Интервью исследователя Нэнси Андреасен (NY Times) - перевод из New York Times: Using images to look at changes in the brain
  24. ↑ Schizophrenia’s Toll (1 Letter) - NY Times, letters to the editor.
  25. ↑ ICOSR 2007—Glutamate Regulator May Be Alternative to D2 Blockers - Schizophrenia Research Forum, 5 мая 2007 г. Перевод: Глутаматный регулятор как альтернатива D2-блокаторам
  26. ↑ Studies Explore Glutamate Receptors as Target for Schizophrenia Monotherapy - Schizophrenia Research Forum, 2 сентября 2007 г..
  27. ↑ Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andreev BV, Avedisova AS, Bardenstein LM, Gurovich IY, Morozova MA, Mosolov SN, Neznanov NG, Reznik AM, Smulevich AB, Tochilov VA, Johnson BG, Monn JA, Schoepp DD (September 2007). "Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial". Nat. Med. 13 (9): 1102–7. DOI:10.1038/nm1632. PMID 17767166.
  28. ↑ Zuardi, A.W; J.A.S. Crippa, J.E.C. Hallak, F.A. Moreira, F.S. Guimarães (2006). "Cannabidiol as an antipsychotic drug" (PDF). Brazilian Journal of Medical and Biological Research 39: 421–429. ISSN 0100-879X ISSN 0100-879X.
  29. ↑ Zuardi A, Crippa J, Hallak J, Pinto J, Chagas M, Rodrigues G, Dursun S, Tumas V (November 2008). "Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinson's disease". J. Psychopharmacol. (Oxford). DOI:10.1177/0269881108096519. PMID 18801821.

См. также

Ссылки

Антипсихотические препараты

Wikimedia Foundation.2010.