mikro-RNA – Store norske leksikon (original) (raw)
mikro-RNA er en gruppe av små RNA-molekyler som deltar i regulering av genaktivitet og proteinsyntese i celler. Mikro-RNA forkortes ofte til miRNA. miRNA inngår i en type genregulerings-system kalt RNA-interferens (RNAi), som kan brukes til å redusere aktiviteten til gener.
Faktaboks
Også kjent som
miRNA
Genregulering via små RNA-molekyler oppstod før utviklingen av flercellede organismer, og finnes i alle livets domener. Det er genregulering som fører til at vi har ulike typer celler i kroppen, til tross for at alle kroppsceller inneholder det samme genetiske materialet. Ved å hemme eller fremme genuttrykk blir det dannet ulike mengder proteiner, noe som fører til at ulike celler med identisk genetisk utgangspunkt kan ha ulike funksjoner. Det er den hemmende aktiviteten til miRNA som er mest studert.
Oppbygning og dannelse av miRNA
miRNA er korte, enkelttrådede RNA-molekyler som regulerer levetiden til bestemte mRNA-molekyler. miRNA har gjerne en lengde på 21–23 nukleotider.
miRNA-molekylene er kodet fra bestemte gener som ikke koder for proteiner. De korte miRNA-molekylene genereres ved at lengre molekyler deles opp av endonukleaser (enzymer som spalter RNA/DNA) og danner spesielle løkkestrukturer (pre-miRNA). Disse kappes videre opp og genererer miRNA-molekyler.
miRNAs finnes i de fleste organismer og er beskrevet i alle dyremodeller. Noen typer miRNA-gener er sterkt konserverte (det vil si at genene er lite endret under evolusjonen, og ofte felles for flere arter).
Figuren illustrerer de to hovedtypene av RNAi: ved bruk av siRNA og miRNA. Se teksten for mer informasjon.
miRNAs rolle i genregulering
Ved å regulere genaktivitet via interaksjoner med mRNA (oppskriften på hvilke aminosyrer som utgjør et bestemt protein) har miRNA en kritisk funksjon i utviklingen til flercellede organismer. miRNA bidrar til artsdannelse og har en rolle i fenotypisk plastisitet (ulike observerbare trekk hos en organisme, som ulik øyefarge).
Regulering av mRNA og translasjon
miRNA kan hemme genaktivitet ved igangsetting av nedbryting av mRNA og hemming av translasjon (prosessen der et ribosom leser av mRNA, og setter sammen aminosyrene i korrekt rekkefølge). Det er denne hemmende aktiviteten til miRNA som er mest studert.
RNA-indusert slukningskompleks (RISC)
RISC (eng. RNA-induced silencing complex) er en sentral mekanisme for genregulering hos både planter og dyr. Generelt fungerer RISC ved å undertrykke enkelte gener, noe som fører til nedregulering av genaktivitet. RISC er et såkalt ribonuklein-protein, det vil si et kompleks som består av flere proteiner og RNA-molekyler, inkludert chaperoner, et kort enkelttrådig RNA-molekyl (siRNA eller miRNA) og et protein fra proteinfamilien Argonaut. Flere typer korte RNA-molekyler kan indusere dannelse av RISC-komplekset. Hvilke proteiner som inngår fra Argonautfamilien er ulikt hos for eksempel dyr og planter.
Samlingen av de ulike komponentene som utgjør RISC-komplekset består av flere trinn. Mekanismen bak nedreguleringen av genaktiviteten avhenger av om det er siRNA eller miRNA som inngår i RISC i det aktuelle tilfellet.
Hos eukaryote organismer (inkludert dyr) er følgende trinn involvert i dannelse av RISC-kompleks:
- Dannelse av pre-RISC: Et midlertidig pre-RISC-kompleks dannes ved at et lite RNA-molekyl-dupleks (bestående av dobbelt-trådig RNA) dannes og inkorporeres i et Argonautprotein.
- Et enzym kalt DICER kutter opp den korte dobbelt-trådige RNA-molekylet, og resultatet er enten siRNA eller miRNA.
- Modning av RISC: Én av de to små RNA-molekylene i RNA-duplekset forblir bundet til Argonautproteinet, mens det andre RNA-molekylet, kalt “passasjer-tråden”, støtes ut. RNA-tråden som forble bundet til RISC-komplekset (siRNA eller miRNA) “guider” Argonautproteinet mot en mRNA-tråd tilhørende målgenet som skal nedreguleres.
- RISC-komplekset med siRNA eller miRNA bindes til en komplementær mRNA-tråd (tilhørende målgenet som skal nedreguleres).
Genaktiviteten nedreguleres via to ulike mekanismer, ut ifra om det er siRNA eller miRNA som inngår i RISC. Med siRNA blir mRNA spaltet på et spesifikt sted, mens ved miRNA blokkeres mRNA slik at proteinet ikke kan produseres. Resultatet er i begge tilfeller at genaktiviteten nedreguleres.
Andre mekanismer
miRNA kan også hemme proteinsyntesen uten at mRNA blir degradert eller translasjonen blir hemmet, og ser også ut til å kunne indirekte regulere metylering av DNA, som kan senke genaktiviteten.
miRNA kan i enkelte tilfeller oppregulere genaktivitet ved å aktivere translasjon eller via regulering av transkripsjon (prosessen der informasjonen i et DNA-molekyl overføres til mRNA).
Bruk av miRNA i sykdomsbehandling
Da mekanismene bak genregulering med miRNA ble kartlagt, ble det tydelig at miRNA kunne være et nyttig verktøy i diagnostisering og behandling av sykdommer, som for eksempel kreft. Det kan antas at miRNA er involvert i utviklingen av de fleste krefttyper, da en sentral sykdomsmekanisme er ukontrollert oppregulering av gener (økt genaktivitet), som kan resultere i ukontrollert celledeling. I løpet av de siste tiårene har den mulige bruken av miRNA i kreftbehandling blitt nøye studert, både som sykdomsmarkør ved diagnostisering og terapeutisk ved behandling. I krefttilfeller der årsaken er en oppregulering av et gen som følge av en mutasjon, kan miRNA brukes til å nedregulere genet. Dette forutsetter at det spesifikke miRNA-et som er ansvarlig for oppreguleringen av genet, er identifisert.
Nobelpris 2024
Nobelprisen i fysiologi eller medisin 2024 gikk til Victor Ambros (f. 1953) og Gary Ruvkun (f. 1952) for deres oppdagelse av miRNA og dets rolle i genregulering. De oppdaget det første miRNA-genet i 1993, lin-4 fra modellorganismen Caenorhabditis elegans, en rundorm. Genet lin-4 ble valgt ved en tilfeldighet da de isolerte gener fra en rundorm med interessante mutasjoner. Senere oppdaget de at lin-4 hemmet eller nedregulerte uttrykket (aktiviteten) til proteinet LIN-14, som har en rolle i utviklingen til rundormen.