Спирамицин | это... Что такое Спирамицин? (original) (raw)
Спирамицин | |
Химическое соединение | |
ИЮПАК | (4_R_,5_S_,6_R_,7_R_,9_R_,10_R_,11_E_,13_E_,16_R_)-10-{[(2_R_,5_S_,6_R_)-5-(диметиламино)-6-метилтетрагидро-2_H_-пиран-2-ил]окси}-9,16-диметил-5-метокси-2-оксо-7-(2-оксоэтил)оксациклогексадека-11,13-диен-6-ил 3,6-дидеокси-4-_O_-(2,6-дидеокси-3-_C_-метил-α-L-_рибо_-гексопиранозил)-3-(диметилоамино)-α-D-глюкопиранозид |
Брутто- формула | C43H74N2O14 |
Мол. масса | 843.053 g/mol |
CAS | 8025-81-8 |
PubChem | 5356392 |
Классификация | |
АТХ | J01FA02 |
Фармакокинетика | |
Связывание с белками плазмы | 10-25% |
Метаболизм | преимущественно, в печени |
Период полувыведения | 8 часов |
Экскреция | с жёлчью (концентрация выше сывороточной в 15-40 раз), почечная - 10% дозы |
Лекарственные формы | |
Таблетки 1,5 и 3 МЕ, раствор для в/в инфузий 1,5 МЕ | |
Способ введения | |
Перорально, внутривенно капельно | |
Торговые названия | |
Ровамицин, Спирамицин-Веро, Спирамисар |
Спирамицин (Spiramycin, в химии известен также как Формацидин, Formacidine) — природный антибиотик, получаемый из актиномицета Streptomyces ambofaciens, первый представитель 16-членных макролидов. Структурную основу спирамицина составляет лактонное кольцо, состоящее из 16 атомов углерода, к которому присоединены три углеводных остатка: форозамин, микаминоза и микароза. Препарат представляет собой естественным образом полученное сочетание трех химических форм (спирамицин I, II, III). Распространен в странах Европы, Латинской Америке, Канаде. В США не прошел регистрацию FDA, но может применяться в качестве экспериментального препарата.
Содержание
- 1 Торговые названия
- 2 Формы выпуска
- 3 История
- 4 Фармакокинетика
- 5 Фармакодинамика
- 6 Показания
- 7 Противопоказания
- 8 Побочные действия
- 9 Способ применения и дозы
- 10 Особые указания
- 11 В промышленности
- 12 Внешние ссылки
- 13 Список литературы
Торговые названия
Торговое название | Производитель | Страна |
---|---|---|
Ровамицин | Sanofi | Франция |
Спирамицин-Веро | Верофарм | Россия |
Формы выпуска
В Российской Федерации - таблетки 1,5 (500 мг) и 3 млн МЕ (1000 мг), раствор для приготовления инъекций 1,5 млн МЕ (500 мг). За рубежом выпускается также в виде ректальных свечей
История
Спирамицин выделен в 1951 и формально описан в 1954 году S. Pinnert-Sindico в 1954, как активное в отношении грам-положительных микроорганизмов вещество. Производящий его микроорганизм - Streptomyces ambofaciens выделен из почвы на юге Франции.[1][2] Выпуск пероральной формы препарата под названием "Ровамицин" был начат во Франции фирмой Rhône-Poulenc Rorer с 1955 года. В 1958 выявлена его активность в отношении Toxoplasma gondii.[3] С 1968 применяется в лечении токсоплазмоза у беременных.[4]. В 1987 году начато производство формы спирамицина для парентерального введения.
Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывание при пероральном применении неполное, биодоступность составляет в среднем 33% - 39% (в пределах 10 - 69%). Всасывание дольше, чем у эритромицина, что возможно связано с ионизацией препарата в кислой среде желудка. Прием с пищей снижает биодоступность препарата на 50% и замедляет набор его концентрации в сыворотке.[5]
Распространение
Спирамицин достигает высоких концентраций в тканях легких, бронхов, миндалин, придаточных пазух носа и тазовых органов женщин, причём высокие концентрации в них сохраняются после снижения сывороточных концентраций. Концентрация в слюне в 1,3 - 4,8 раз выше, чем в сыворотке.[6] Препарат проникает через плацентарный барьер, а также в молоко. Тем не менее, концентрация в крови плода составляет 50% от концентрации в крови матери. Повышенная концентрация обнаружена также в желчи, полиморфноядерных нейтрофилах и макрофагах. [7] Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Объём распространения составляет 383 - 660 литров.
Выведение
В отличие от других макролидов, метаболизм практически не связан с системой цитохрома P450. С жёлчью выводится до 80% дозы, с почками 4-14% дозы.
Прочие свойства
Связь с протеинами: самая низкая среди макролидов - 10 - 25%.[8]
Биотрансформация: метаболиты спирамицина до конца не изучены, метаболизм происходит в печени
Полужизнь:
- при внутривенном введении: у молодых (18 - 32 лет) 4,5 - 6,2 часов. У пожилых (73 - 85 лет) около 9,8 - 13,5 часов.
- при пероральном введении: 5,5 - 8 часов
- при ректальном введении (у детей, в России не предусмотрено): около 8 часов
Время достижения максимума концентрации:
- при внутривенном введении: при завершении введения
- при пероральном введении: 3 - 4 часа
- при ректальном введении: (у детей) 1,5 - 3 часа
Максимальная сывороточная концентрация
- при внутривенном введении: 2,3 мг/мл при введении 500 мг
- при пероральном введении: около 1 мг/мл при введении 1 мг,1,6 - 3,1 мг/мл при введении 2 мг
- при ректальном введении (у детей): около 1,6 мг/мл при дозе 1,3 млн единиц
Фармакодинамика
Механизм действия
- Природный антибиотик из группы макролидов, действует бактериостатически (при использовании в высоких дозах может действовать бактерицидно в отношении более чувствительных штаммов): подавляет синтез белка в микробной клетке за счет обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, что приводит к блокаде реакций транспептидации и транслокации. В отличие от 14-членных макролидов способен соединяться не с одним, а с тремя (I—III) доменами субъединицы, что, возможно, обеспечивает более стойкое связывание с рибосомой и, следовательно, более длительный антибактериальный эффект.
- Спирамицин обладает иммуномодулирующими свойствами, характеризующимися усилением хемотаксиса, адгезии и фагоцитарной активности нейтрофилов, уменьшением трансформации лимфоцитов, увеличением продукции интерлейкина-6.
- Постантибиотический эффект. Для спирамицина характерен длительный постантибиотический эффект, выраженный в большей степени, чем у 14-членных макролидов. Постантибиотический эффект характеризуется продолжением подавления роста бактерий при удалении антибиотика из среды и имеет важное значение в антимикробном действии антибиотиков. Продолжительность постантибиотического эффекта спирамицина в отношении стрептококков и пневмококков составляет от 4 до 9 часов, в отношении золотистого стафилококка — около 9 часов.
- Проантибиотический эффект. Отмечено, что в субингибирующих концентрациях (т.е. в концентрациях ниже МПК в 2 и более раз) спирамицин не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием, но способен изменять морфологию и снижать функциональную активность бактериальной клетки, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов.
Показано, что антибактериальная активность спирамицина увеличивается в 2—4 раза в присутствии сыворотки крови.
Спектр антимикробной активности
Группа | Вид | Активность |
---|---|---|
Грам-положительные бактерии | Streptococcus pyogenes (гемолитический стрептококк группы A).[9] | Чувствителен |
Streptococcus viridans[2] | Чувствителен | |
Corynebacterium diphtheriae[2][9] | Чувствителен | |
Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину.[9] | Чувствителен | |
Streptococcus pneumoniae[9] | Чувствителен | |
Enterococcus.[9] | Низкая чувствительность | |
Грам-отрицательные бактерии | Neisseria meningitidis[2][9] | Чувствителен |
Bordetella pertussis[2][9] | Чувствителен | |
Campylobacter.[2][9][10] | Чувствителен | |
Clostridium[2][9] | Чувствителен | |
Haemophilus influenzae[9] | Умеренно чувствителен | |
Neisseria gonorrhoeae[2] | Низкая чувствительность | |
Enterobacter[9] | Резистентен | |
Pseudomonas[9] | Резистентен | |
Bacteroides fragilis[9] | Резистентен | |
Прочие организмы | Mycoplasma pneumoniae.[9][10] | Чувствителен |
Chlamydia trachomatis.[9][10] | Чувствителен | |
Toxoplasma gondii.[9][10] | Чувствителен | |
Legionella pneumophila.[10] | Чувствителен | |
Spirochaetes.[10] | Чувствителен |
Существует перекрестная устойчивость между спирамицином и эритромицином. В настоящее время назначают обычно для лечения токсоплазмоза беременных и врожденного токсоплазмоза (в качестве альтернативы — комбинация пириметамина с сульфадиазином более эффективна, однако спирамицин более безопасен — не выявлено тератогенного действия). Спирамицин снижает риск передачи токсоплазмоза от беременной женщины плоду; не влияет на тяжесть болезни у уже инфицированного плода.
Парадокс спирамицина
Не подвергаясь клеточному метаболизму, спирамицин находится в клетках в активном состоянии. В результате этого наблюдается высокая клиническая эффективность спирамицина даже в случае инфекций, вызванных слабочувствительными к нему in vitro микроорганизмами. Это явление получило название «парадокс спирамицина» [11]
Лекарственные взаимодействия
В отличие от эритромицина, спирамицин не метаболизируется в печени через систему цитохрома P450, благодаря чему отсутствует его взаимодействие с циклоспорином и теофиллином.[12][13] Сочетание препаратов карбидопа и леводопа при совместном приеме со спирамицином привело к удлиннению среднего времени выведения леводопы, которая, как полагают, связано с ингибированием поглощения карбидопы вследствие изменения моторики кишечника.[14] На фоне приема спирамицина возможно увеличение значений АлАТ и щелочной фосфатазы.[15]
Показания
- Токсоплазмоз во время беременности (в качестве альтернативного средства).
- Бактериальные инфекции (препарат II ряда), вызванные чувствительными микроорганизмами: острая внебольничная пневмония, (в том числе атипичная, вызванная Mycoplasma, Chlamydia, Legionella), обострение хронического бронхита, острый бронхит; синусит, тонзиллит, отит; остеомиелит, артрит; экстрагенитальный хламидиоз, простатит, уретриты различной этиологии; заболевания, передающиеся половым путем (в том числе генитальный хламидиоз, сифилис, гонорея и их сочетание).
- Инфекции кожи: рожа, инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмоны (в том числе в стоматологии).
- Токсоплазмоз; профилактика менингококкового менингита среди лиц, контактировавших с больными не более чем за 10 дней до его госпитализации.
- Профилактика острого суставного ревматизма.
- Лечение бактерионосительства возбудителей коклюша и дифтерии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к спирамицину и другим компонентам препарата, период лактации, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск возникновения острого гемолиза), детский возраст (до 6 лет - для таблеток 1,5 млн. МЕ, до 18 лет - для таблеток 3,0 млн МЕ, для внутривенных инфузий).
C осторожностью: при обструкции жёлчных протоков или печёночной недостаточности.
Побочные действия
Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), болезненность в месте внутривенного введения; редко — повышение активности АЛТ и ЩФ. В единичных случаях — тромбоцитопения, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, холестатический гепатит, острый колит, язвенный эзофагит, повреждение слизистой оболочки кишечника.
Способ применения и дозы
У различных препаратов спирамицина возможны различия в зарегистрированных режимах дозирования, поэтому рекомендуется обязательно сверяться с актуальной инструкцией по медицинскому применению. При нарушении функции почек коррекция дозировки не требуется
Внутрь
Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.
Взрослым. Суточная доза обычно составляет 6-9 млн МЕ, разделённая в 2-3 приёма. Максимальная суточная доза составляет 9 млн. МЕ.
Детям. При массе тела 20 кг и выше дозировка составляет 150-300 тыс. МЕ/кг/сут., разделённая на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 300 тыс.МЕ/кг/сут.
Профилактика менингококкового менингита: для взрослых - 3 млн. МЕ два раза в сутки в течение 5 дней; для детей 75 тыс. МЕ/кг массы тела два раза в сутки в течение 5 дней.
За рубежом, что не отражено в инструкции по медицинскому применению в Российской Федерации, при тяжёлых инфекциях допускается увеличение суточной дозировки спирамицина до 12-15 млн МЕ.
Внутривенно
Только взрослым. 1,5 млн МЕ в/в каждые 8 часов (4,5 млн МЕ в сутки) путём медленной инфузии. В случае тяжёлых инфекций доза препарата может быть удвоена. Содержимое флакона растворяют в 4 мл воды для инъекций, добавляют к 100 мл 5 % раствора декстрозы. Как только позволит состояние пациента лечение следует продолжить пероральным путём.
Особые указания
Даже при наличии выраженных нарушений функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования. При назначении кормящим женщинам необходимо прекратить кормление, поскольку возможно проникновение в грудное молоко. У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому можно без опасения применять у беременных женщин. Уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности отмечается с 25 до 8 % при использовании в I триместре, с 54 до 19 % — во II и с 65 до 44 % — в III триместре. У пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать функцию печени в период лечения.
В промышленности
В пищевой промышленности зарегистрирован в качестве пищевой добавки E710.
Внешние ссылки
- Описание препарата Ровамицин на сайте webapteka
- Инструкция по медицинскому применению препарата Ровамицин на сайте Sanofi
- Главы из монографии "Спирамицин"
- Описание в "Практическом руководстве по антиинфекционной химиотерапии"
- Особенности взаимодействия Ровамицина с другими лекарственными средствами
- Научные статьи о препарате в "Antimicrobial Agents And Chemotherapy"
Список литературы
- ↑ Pinnert-Sindico A new species of streptomyces productive of antibiotics: Streptomyces ambofaciens // Ann. de l'Inst. Pasteur. — 1954. — № 87.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Pinnert-Sindico, S., L. Ninet, J. Preud'homme and C. Cosar A new antibiotic--Spiramycin // Ann. de l'Inst. Pasteur. — 1954-1955.
- ↑ Garin JP, Eyles DE. Spiramycin therapy of experimental toxoplasmosis in mice (francés). — Presse Med, 1958. — Т. 66. — № 42.
- ↑ Garin JP, Pellerat J, Maillard, Woehrle R, Hezez. Theoretical bases of the prevention by spiramycin of congenital toxoplasmosis in pregnant women (francés). — Presse Med, 1968. — Т. 76. — № 48.
- ↑ Frydman AM, Le Roux Y, Desnottes JF, et al Pharmacokinetics of spiramycin in man. — 1988. — Т. 22.
- ↑ Яковлев С.В. Спирамицин: вторая молодость макролидного антибиотика // Трудный пациент. — 2007.
- ↑ Gennaro AR, editor Remington's pharmaceutical sciences. — 1990.
- ↑ Rovamycine (Rhone-Poulenc Rorer). En Editions du Vidal. — 1994.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Rovamycine (Rhone-Poulenc Rorer). En: Vidal 1994. 70th ed. París: Editions du Vidal, 1994: 1361
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Kavi J, Webberley JM, Andrews JM, Wise R A comparison of the pharmcokinetics and tissue penetration of spiramycin and erythromycin. — 1988. — Т. 22.
- ↑ Smith C. R. The spiramycin paradox. — 1988. — Т. 22.
- ↑ Kessler M, Netter P, Renoult HE, Trechot P, Dousset B, Bannwarth B Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. — 1990. — Т. 29.
- ↑ Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A Lack of effect of spiramycin on cyclosporin pharmacokinetics. — 1992. — Т. 23.
- ↑ Brion N, Kollenbach K, Marion MH, Grégoire A, Advenier C, Pays M Effect of a macrolide (spiramycin) on the pharmacokinetics of L-dopa and carbidopa in healthy volunteers.
- ↑ Denie C, Henrion J, Schapira M, Schmitz A, Heller FR Spiramycin-induced cholestatic hepatitis.
Макролиды, линкозамиды и стрептограмины (J01F) | |
---|---|
Макролиды | Эритромицин • Спирамицин • Мидекамицин • Олеандомицин • Рокситромицин • Джозамицин • Тролеандомицин • Кларитромицин • Азитромицин • Миокамицин • Рокитамицин • Диритромицин* • Флуритромицин • Телитромицин |
Линкозамиды | Клиндамицин • Линкомицин |
Стрептограмины | Пристинамицин • Хинупристин/дальфопристин |
Данные по лекарственным препаратам приведены в соответствии с реестром зарегистрированных ЛС и ТКФС от 15.10.2008 (* — препарат изъят из оборота) Поиск по базе данных ЛС. ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора РФ (28.10.2008). Проверено 5 ноября 2008. |