GABA – Store medisinske leksikon (original) (raw)
GABA er et viktig dempende signalstoff i sentralnervesystemet, det vil si i hjernen og ryggmargen. GABA dannes også utenfor hjernen og er funnet i eggledere, bukspyttkjertelen (Langerhans' øyer) og immunceller (makrofager og lymfocytter). Immunceller kan både danne og avgi GABA, og funksjonen deres påvirkes av GABA. GABA er dermed ett av mange molekyler som er med på reguleringen av immuncellers funksjoner.
Faktaboks
forkortelse for engelsk gamma-amino-butyric acid, ‘gamma-amino-smørsyre’
GABA er en aminosyre, men inngår ikke i proteinsynetesen. Fordi den er et mellomstadium i nedbrytningen av druesukker (glukose) i noen celler, er den også et trinn i energiproduksjonen i disse cellene. Bare i sjeldne tilfeller er det noe galt med GABA-signaleringen i hjernen og ellers i kroppen, men det er mange tilstander som kan behandles med legemidler som påvirker GABA-signaleringen.
GABA-produserende nerveceller i hjernen er inhibitoriske, dvs. dempende
Om lag 20 prosent av nervecellene i hjernebarken bruker GABA som dempende (inhibitorisk) signalstoff (nevrotransmitter). Dermed er GABA den kvantitativt viktigste inhibitoriske nevrotransmitteren i hjernen.
Nervecellene som inneholder GABA har for det meste korte utløpere (aksoner), og de virker derfor lokalt; de er såkalte inhibitoriske internevroner (nevron er det samme som nervecelle). Enkelte steder i hjernen finner vi GABA-produserende nerveceller med lange aksoner (projeksjonsnevroner). Dette gjelder basalgangliene (nucleus caudatus, putamen og globus pallidus), en av kjernene i thalamus (nucleus reticularis thalami) og de store Purkinjecellene i lillehjernebarken.
I ryggmargen er det også GABA-holdige nerveceller, men her spiller aminosyren glysin også en viktig rolle som inhibitorisk nevrotransmitter, ofte i de samme nervecellene som inneholder GABA.
Dannelsen av GABA og lagring i synaptiske vesikler
GABA dannes fra aminosyren glutamat ved at enzymet glutamat dekarboksylase (forkortet GAD, engelsk glutamic acid decarboxylase) fjerner en karboksylsyregruppe (i form av CO2) fra glutamat. Bare nerveceller som har enzymet GAD er i stand til å danne GABA.
I mange GABA-produserende nerveceller er GABA til stede i hele nervecellen. Men det er bare GABA som ligger i nerveender, og som der blir tatt opp i synaptiske vesikler (små blærer inne i nerveendene), som kan fungere som signalstoff. Når nervecellen med sitt akson aktiveres (depolariseres), tømmer én eller flere synaptiske vesikler GABA-innholdet sitt ut i en synapsespalte. GABA brytes ned av enzymet GABA transaminase som fjerner aminogruppen fra GABA. Slik dannes suksinat semialdehyd som i sin tur omdannes (av enzymet suksinat semialdehyd dehydrogenase) til suksinat som inngår i energiproduksjonen i sitronsyresyklus.
GABA-reseptorer: ionekanaler eller G-proteinkoblete reseptorer
GABA virker ved å binde seg til spesielle mottakerproteiner som kalles GABA-reseptorer. Disse sitter dels på nerveender (presynaptisk), dels på de nervecellene som danner synapse med de GABA-holdige nerveendene (postsynaptisk). GABA-reseptorer er av to typer: ionekanaler og G-protein-koblede-reseptorer. De kalles henholdsvis GABAA- og GABAB-reseptorer.
GABAA-reseptorer er klor-ionekanaler som åpner seg når GABA binder seg til dem
GABAA-reseptorene sitter postsynaptisk (på den andre siden av synapsespalten i forhold til nerveendene). Når GABA binder seg til GABAA-reseptoren, åpner en kanal seg i cellemembranen og slipper klor-ioner (Cl-) inn i nervecellen. Fordi klor-ioner er negativt ladet og fordi en cellemembran i hvile er positivt ladet på utsiden i forhold til innsiden (cellemembranen er polarisert), vil en innstrømming av negativt ladde klor-ioner gjøre utsiden enda mer positiv i forhold til innsiden. Vi sier at nervecellemembranen blir hyperpolarisert. Det skal dermed mer til for å aktivere (depolarisere) nervecellen. Slik virker GABA hemmende (inhibitorisk) på nervecellens elektriske aktivitet.
GABAA-reseptorer sitter typisk på nervecellekroppen, eventuelt på dendritter nær nervecellekroppen eller på aksoner. Derimot sitter aktiverende (eksitatoriske) reseptorer for aminosyren glutamat lenger ute i dendrittene.
Når GABAA-reseptor-kanalen kan slippe klor-ioner inn i nerveceller, er det fordi konsentrasjonen av klor-ioner er høyere utenfor enn inne i nervecellen. Slik er det iallfall i den modne hjernen. Under fosterutviklingen er ikke dette tilfelle. Da vil en åpen GABAA-reseptor-kanal slippe klor-ioner ut av nervecellene. Dette virker aktiverende (depolariserende eller eksitatorisk) på nervecellen. I fosterstadiet er altså GABA ikke en inhibitorisk, men en eksitatorisk nevrotransmitter. Også i den modne hjernen kan GABA virke eksitatorisk, nemlig via GABAA-reseptorer som sitter langt ute på dendrittene. Her kan konsentrasjonen av klor-ioner være høy inne i dendrittene slik at en åpen klor-ionekanal vil slippe klor-ioner ut av cellen og virke aktiverende (depolariserende/eksitatorisk).
GABAA-reseptorer kan påvirkes av mange forskjellige molekyler bortsett fra GABA. Sink-ioner (Zn2+) virker hemmende på GABAA-reseptoren (og dermed aktiverende på cellen som helhet). Det samme type molekyler som kalles beta-karboliner. Kjønnshormonet progesteron virker aktiverende på GABAA-reseptoren (og dermed hemmende på cellen som helhet), mens østrogen hemmer GABA-signalering. Dette skjer ved at østrogen aktiverer en mekanisme inne i nervecellene som gjør at GABAA-reseptorene blir trukket inn i cellen i stedet for å sitte i cellemembranen. Dermed får ikke GABA bundet seg til dem.
Forskjellige fremmedstoffer og legemidler kan også binde seg til GABAA-reseptoren og påvirke den. Alkohol (etanol) binder seg til et spesielt sted på reseptoren og fører til at klor-ionekanalen lettere åpner seg. En rekke legemidler som brukes i behandlingen av epilepsi, innsovningsvansker og epilepsi binder seg forskjellige steder på GABAA-reseptoren og øker sannsynligheten for at klor-ionekanalen åpner seg. Dermed virker de dempende på nervecelleaktiviteten (se nedenfor: Tilstander som kan behandles ved å påvirke GABA-reseptorer).
Noen giftstoffer (toksiner) virker ved å binde seg til GABAA-reseptoren og hemme den. Dette gjelder bicucullin, pikrotoksin og pentylentetrazol. Disse stoffene, som har vært viktige redskaper i studiet av GABAA-reseptoren, kan utløse epileptiske krampeanfall.
GABAA-reseptoren består av fem deler (subenheter) som alle finnes i mange versjoner. Forskjellige kombinasjoner av slike subenheter gir GABAA-reseptoren forskjellige egenskaper, blant annet med hensyn til hvordan den binder og reagerer på legemidler. Hvordan GABAA-reseptoren er satt sammen av subenheter, kan endres gjennom livet og som respons på sykdom og annen påvirkning.
GABAB-reseptorer er koblet til G-proteiner
GABAB-reseptorer sitter både postsynaptisk og presynaptisk (på nerveender). Presynaptiske GABAB-reseptorer sitter både på nerveender som inneholder GABA og på slike som inneholder andre signalstoffer, for eksempel glutamat eller monoaminer. GABAB-reseptorer er koblet til G-proteiner (Gi/Go-proteiner) som aktiveres når GABA binder seg til reseptoren. Aktivering av Gi/Go-proteiner via GABAB-reseptorer fører til åpning av kalium-ionekanaler, lukking av kalsium-ionekanaler og hemming av enzymet adenylylsyklase som lager syklisk AMP (cAMP). Alle disse virkningene hemmer nervecellens aktivitet. Postsynaptisk fører aktivering av GABAB-reseptorer til at cellen hyperpolariseres fordi kalium-ionekanaler åpnes og slipper positivt ladde kaliumioner (K+) ut av cellen. Presynaptisk fører aktivering av GABAB-reseptorer til at det slippes ut mindre nevrotransmitter fordi kalsium-ionekanaler lukkes. Kalsiumioner må strømme inn i nerveenden for at de synaptiske vesiklene skal tømme innholdet sitt ut i synapsespalten.
GABAB-reseptorer består av to forskjellige proteiner som begge kan forekomme i forskjellige varianter, det vil si med forskjellig aminosyresekvens og som har forskjellige egenskaper. GABAB-reseptorer kan aktiveres av legemidlet baklofen.
Tilstander og behandling som involverer GABA-signalering
Stiv person-syndrom
Stiv person-syndrom (engelsk: stiff person syndrome) er en sjelden tilstand som innebærer at musklene i kroppen (eller en del av kroppen) blir svært stramme og stive. Syndromet er en autoimmun tilstand og skyldes oftest at det dannes antistoffer mot enzymet som lager GABA: glutamat dekarboksylase (GAD). Disse antistoffene er til stede inne i sentralnervesystemet. Antakelig fører de til at det dannes for lite GABA i ryggmargen slik at nervecellene som aktiverer musklene (motonevronene) ikke blir hemmet på normal måte, men overaktiverer musklene som så blir for stramme.
Behandlingen er diazepam. Antistoffer mot GAD kan også ses ved diabetes type I, som også er en autoimmun tilstand, men de gir sjelden opphav til stiv person-syndromet. Når man ser disse antistoffene ved diabetes, henger det sammen med at GAD er til stede i de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen (Langerhans' øyer).
Epilepsi, narkose og angst
Mutasjoner i gener for de forskjellige subenhetene i GABAA-reseptoren er sjeldne, men kan gi opphav til forskjellige typer epilepsi og til utviklingshemming. Noen kvinner med epilepsi opplever at tendensen til å få epileptiske anfall forandrer seg gjennom menstruasjonssyklus. Noen har en økt anfallstendens forut for menstruasjon, andre kan ha det rundt tidspunktet for eggløsning. Dette fenomenet (katamenial epilepsi) henger antakelig sammen med endringer i produksjonen av østrogen og progesteron gjennom menstruasjonssyklus og hvordan disse hormonene påvirker GABAA-reseptoren.
Flere epilepsimedisiner påvirker GABA-signaleringen. Benzodiazepiner aktiverer GABAA-reseptoren ved å binde seg til et eget sted (et sete) på reseptoren. Noen benzodiazepiner (klonazepam, klobazam) brukes til langvarig, forebyggende behandling av epilepsi, mens andre (midazolam, diazepam) kan brukes til å stoppe et epileptisk anfall som ikke går over av seg selv. Fenobarbital er en av de eldste epilepsimedisinene. Den aktiverer GABAA-reseptoren ved å binde seg til et annet sete enn benzodiazepinene. Mens benzodiazepiner øker klor-ionekanalens åpningsfrekvens, øker fenobarbital også kanalens åpningstid.
Valproat har mange virkningsmekanismer; én av dem er å hemme nedbrytningen av GABA via enzymet GABA-transaminase. Når dette enzymet hemmes, blir konsentrasjonen av GABA høyere i nerveendene, det tas opp mer GABA i de synaptiske vesiklene, og det slippes ut mer GABA i synapsespaltene.
Noen epilepsimedisiner som antas å virke via helt andre mekanismer, kan også aktivere GABAA-reseptoren. Det gjelder levetiracetam og fenytoin som motvirker den hemmende virkningen av beta-karboliner på reseptoren.
Noen narkosemidler, slik som propofol, virker ved å binde seg til – og aktivere – GABAA-reseptoren. Ofte brukes benzodiazepiner som innledning til narkosen som et beroligende middel.
Ved angsttilstander har benzodiazepiner vært mye brukt tidligere fordi de virker beroligende, men på grunn av tilvenningsfaren og misbrukspotensialet har man i stor grad gått bort fra å behandle angst med disse medikamentene.
Innsovningsvansker
Zopiklone og zolpidem er ikke benzodiazepiner, men binder seg til det samme setet på GABAA-reseptoren. De brukes som innsovningsmidler.
Katatoni
Katatoni er et syndrom som omfatter nedsatt bevegelse, noen ganger tilstivning i én positur. Samtidig slutter pasienten å snakke og spise. Katatoni kan ses ved medisinske, nevrologiske og psykiske sykdommer. Den kan ledsages av feber, svetting og høyt blodtrykk. Benzodiazepiner har ofte svært god virkning på katatoni.
Spastisitet
Ved spastisitet, altså ved muskelstramhet som skyldes skade i hjerne eller ryggmarg, har baklofen vist god virkning. Baklofen virker på G-proteinkoblete GABAB-reseptorer i ryggmargen og demper stimuleringen av nervecellene (motonevronene) som aktiverer musklene.